E3結合タンパク質

PDHX
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1ZY8、2DNC、2F5Z、2F60​​
識別子
エイリアス	PDHX、DLDBP、E3BP、OPDX、PDX1、proX、ピルビン酸脱水素酵素複合体成分X、PDHXD
外部ID	オミム: 608769 ; MGI : 1351627 ;ホモロジーン: 55757 ;ジーンカード：PDHX ; OMA : PDHX - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 11番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 11p13 始める 34,915,829 bp [ 1 ] 終わり 35,020,591 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 2番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 2|2 E2 始める 102,851,420 bp [ 2 ] 終わり 102,903,858 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 上腕二頭筋 右心室 上腕二頭筋の骨格筋組織 左心室の心筋 外側広筋 胸郭横隔膜 三角筋 腹直筋の骨格筋組織 脚の筋肉 腓腹筋 上位の表現 心室中隔 ヒラメ筋 二腹筋 側頭筋 胸鎖乳突筋 前脛骨筋 外側広筋 太ももの筋肉 心室の心筋 接合子 より多くの参照表現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 ピルビン酸脱水素酵素（NAD+）活性 アシルトランスフェラーゼ活性 タンパク質結合 細胞成分 ピルビン酸脱水素酵素複合体 ミトコンドリア ミトコンドリアマトリックス 生物学的プロセス ピルビン酸からのミトコンドリアアセチルCoA生合成プロセス 代謝 ピルビン酸代謝プロセス 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 8050 27402 アンサンブル ENSG00000110435 ENSMUSG00000010914 ユニプロット O00330 Q8BKZ9 RefSeq (mRNA) NM_001135024 NM_001166158 NM_003477 NM_175094 RefSeq（タンパク質） NP_001128496 NP_001159630 NP_003468 NP_780303 場所（UCSC） 11章: 34.92 – 35.02 Mb 2番目の文字: 102.85 – 102.9 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

E3結合タンパク質はピルビン酸脱水素酵素タンパク質X成分としても知られ、ミトコンドリアはヒトではPDHX遺伝子によってコードされているタンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} E3結合タンパク質は真核生物にのみ存在するピルビン酸脱水素酵素複合体の成分である。この遺伝子の欠陥はピルビン酸脱水素酵素欠損症の原因であり、乳児および幼児期の神経機能障害および乳酸アシドーシスを引き起こす。このタンパク質は抗ミトコンドリア抗体のマイナー抗原でもある。これらの自己抗体は肝臓の自己免疫疾患である原発性胆汁性胆管炎患者の約95％に存在している。原発性胆汁性胆管炎では、活性化Tリンパ球が胆管上皮細胞を攻撃して破壊し、このタンパク質が異常に分布して過剰発現する。原発性胆汁性胆管炎は最終的に肝不全につながる。^{[ 5 ]}

構造

ヒトPDHX遺伝子によってコードされるmRNAは約2.5kbの長さで、主にヒトの骨格筋および心筋組織で発現する。この遺伝子はヒトにおいて11番染色体上に局在し、その具体的な位置は11p1.3である^{[ 9 ] 。}

ヒトPDHX遺伝子によってコードされるタンパク質はE3結合タンパク質（E3BP）としても知られ、ピルビン酸脱水素酵素複合体の一部であり、細胞呼吸に必要な複合体で、ピルビン酸を脱水してアセチルCoAにする反応を触媒する。^{[ 10 ]}複合体全体の大きさは9.5MDaで、60量体と説明されている。つまり、複合体全体を作るために60以上のコンポーネントが組み立てられていることを意味する。これらのサブユニットは多くの種にわたって保存されており、これはこの複合体の機能がすべての真核生物のATP生成に不可欠であるためである。E3結合タンパク質はジヒドロリポアミドトランスアセチラーゼ（E2）コアと直接相互作用し、それを複合体に固定する。E3BPはC末端のI'ドメインによってE2のIドメインに結合する。 E2.E3BPの構成は60個のE2と約12個のE3BPと考えられていましたが、平衡沈降法と小角X線散乱法による研究で、E3BP/E2結合複合体の質量はE2サブユニット単独よりも小さいことが示されました。さらに、これらの研究は、E3がPDH複合体の中心十二面体の外側でE2.E3BPに結合し、この相互作用によってE1サブユニットへの結合親和性が低下することを示しました。これらのデータは、より小さなE3BPサブユニットが60量体複合体全体に追加されるのではなく、E2サブユニットを置換する置換モデルを支持しています。この具体的なモデルでは、E2の12個のIドメインがE3BPの12個のI'ドメインに置換され、十二面体構造に対称的に位置する6つの二量体端が形成されることを示しています。^{[ 11 ]}

E3BP も同様に E3 に結合し、E3 結合ドメインとリポイルドメインを接続するリンカー領域を持っています。^{[ 11 ]} 複合体の結晶構造解析により、E3BD も E3 に結合することが示されていますが、大きな構造変化は起こりません。この結合では、2 つの E3 サブユニットが一緒になって結合部位を形成します。^{[ 12 ]}また、このことから、E3BP には、2 回軸を挟んで E3 コンポーネントと接触する残基があることもわかっています。つまり、E3 ホモ二量体上にこの反応のための結合部位が 1 つあるということです。E3BD/E3 界面の中心残基を変更すると、周辺の残基を変更する場合よりも結合に大きく影響します。このデータは、「ホット スポット」の存在の理論を裏付けています。^{[ 13 ]}具体的には、E3BP の結合ドメイン内には、両方の E3 ポリペプチド鎖の表面と相互作用する 3 つの疎水性残基 (Pro133、Pro154、Ile157) があります。この相互作用は、中央の疎水性パッチに隣接する3つの相互作用ポリペプチド鎖の残基間に形成される多数のイオン結合および水素結合によって著しく安定化されている。この特異性は、E3BPの結合フラグメントのコンフォメーション柔軟性の欠如と、E3界面との相補的なアミノ酸配列の適合性に起因する可能性が高い。^{[ 12 ]}

関数

ピルビン酸脱水素酵素（PDH ）複合体はミトコンドリアマトリックスに存在し、ピルビン酸からアセチルコエンザイムAへの変換を触媒する。PDH複合体は、解糖系とクエン酸回路を結びつける。PDH複合体は、3つの触媒サブユニット（E1、E2、E3）、2つの調節サブユニット（E1キナーゼとE1ホスファターゼ）、そして非触媒サブユニットであるE3結合タンパク質（E3BP）を含む。この遺伝子は、ピルビン酸脱水素酵素複合体の構成要素Xとしても知られるE3結合タンパク質サブユニットをコードしている。このタンパク質は、PDH複合体のE2コアにE3二量体を結合させる。^{[ 5 ]}

臨床的意義

PDHX遺伝子の変異は、ピルビン酸脱水素酵素欠損症の一種を引き起こすことが知られています。ピルビン酸脱水素酵素欠損症は、体内に乳酸と呼ばれる化学物質が蓄積し、さまざまな神経学的問題を引き起こすのが特徴です。この疾患の兆候や症状は、通常、出生直後に初めて現れますが、罹患した個人間で大きく異なります。最も一般的な特徴は、生命を脅かす可能性のある乳酸の蓄積（乳酸アシドーシス）で、吐き気、嘔吐、重度の呼吸障害、異常心拍を引き起こす可能性があります。ピルビン酸脱水素酵素欠損症の人は通常、神経学的問題も抱えています。多くの人は、精神的能力や、座ったり歩いたりするなどの運動技能の発達が遅れています。その他の神経学的問題には、知的障害、発作、筋緊張低下（低緊張）、協調運動障害、歩行困難などがあります。罹患した人の中には、脳の左右半分をつなぐ組織（脳梁）の発達不全、大脳皮質と呼ばれる脳の外側部分の萎縮、脳の一部に損傷した組織（病変）など、脳構造に異常が見られる人もいます。重篤な健康被害のため、ピルビン酸脱水素酵素欠損症の患者の多くは小児期を過ぎても生存できませんが、中には青年期や成人期まで生存する人もいます。^{[ 5 ]}

この欠損は主にPDH複合体のE1アルファサブユニットの変異を引き起こしますが、PDX1遺伝子にもいくつかの変異が確認されています。^{[ 14 ]}この遺伝子の特定の調査により、78del85および965del59変異がホモ接合状態で確認されていますが、一部の変異はPDHX mRNAが個体で発現していないため確認できませんでした。^{[ 9 ] [ 15 ]}他の症例では、エクソン10の完全な欠失変異により、エクソン全体が除去されたことが報告されています。遺伝子内にCCACTGという正確な直接反復配列があるため、このメカニズムは誤対合であると理論づけられています。^{[ 16 ]}その他の大きな欠失（3900 bp以上）も報告されています。^{[ 17 ]} E3BPは、E2サブユニットと協調して、抗ミトコンドリア抗体および免疫応答の二次抗原であることも示されています。このタンパク質に対する自己抗体は、中年女性に多く発症し、最終的には肝不全に至る慢性進行性胆汁うっ滞性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変の患者の大多数に存在します。^{[ 5 ] [ 18 ]}

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

[[ファイル：

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

解糖系と糖新生 編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534"。

参考文献

1. GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000110435 – Ensembl、2017年5月
2. GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000010914 – Ensembl、2017年5月
3. 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
4. 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
5. 「Entrez Gene：ピルビン酸脱水素酵素複合体」。
6. Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (1997年12月). 「先天性乳酸アシドーシスにおける、染色体11p1上のピルビン酸脱水素酵素複合体のリポイル含有成分X遺伝子であるPDX1の変異」. American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26 . doi : 10.1086/301653 . PMC 1716072. PMID 9399911 .  
7. Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (1998年3月). 「ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症におけるタンパク質X遺伝子のホモ接合性4塩基対欠失の検出」 . Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5 . doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID 9467010 . 
8. Gawin B, Niederführ A, Schumacher N, Hummerich H, Little PF, Gessler M (1999年11月). 「ヒト染色体11p13-p14.1の7.5 Mbシーケンス対応PACコンティグと遺伝子発現マップ」 . Genome Research . 9 (11): 1074–86 . doi : 10.1101/gr.9.11.1074 . PMC 310838. PMID 10568747 .  
9. Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (1997年12月). 「先天性乳酸アシドーシスにおける、染色体11p1上のピルビン酸脱水素酵素複合体のリポイル含有成分X遺伝子であるPDX1の変異」 . American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26 . doi : 10.1086/301653 . PMC 1716072. PMID 9399911 .  
10. Harris RA, Bowker-Kinley MM, Wu P, Jeng J, Popov KM (1997年8月). 「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質。ピルビン酸脱水素酵素複合体のDNA由来アミノ酸配列、発現、および再構成」 . The Journal of Biological Chemistry . 272 (32): 19746–51 . doi : 10.1074/jbc.272.32.19746 . PMID 9242632 . 
11. Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (2004年2月). 「E2およびE2とE3結合タンパク質によって形成される哺乳類ピルビン酸脱水素酵素複合体のコアの構成と、E1およびE3成分への結合能」 . The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6921–33 . doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID 14638692 . 
12. Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (2006年1月). 「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体において、ジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質がジヒドロリポアミド脱水素酵素に結合する仕組み」 . The Journal of Biological Chemistry . 281 (1): 648–55 . doi : 10.1074/jbc.M507850200 . PMID 16263718 . 
13. Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (2006年3月). 「ジヒドロリポアミド脱水素酵素（E3）とヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のE3結合タンパク質との相互作用に関する構造的知見」 . Structure . 14 (3): 611–21 . doi : 10.1016/j.str.2006.01.001 . PMC 2879633. PMID 16442803 .  
14. Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (2006年9月). 「ピルビン酸脱水素酵素E3結合タンパク質（タンパク質X）欠損症」.発達医学と小児神経学. 48 (9): 756–60 . doi : 10.1017/S0012162206001617 . PMID 16904023 . 
15. Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (1998年3月). 「ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症におけるタンパク質X遺伝子のホモ接合性4塩基対欠失の検出」 . Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5 . doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID 9467010 . 
16. Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). 「ピルビン酸脱水素酵素欠損症患者におけるPDHX遺伝子の非相同組換えによる新規グロス欠失」. Molecular Genetics and Metabolism . 89 ( 1–2 ): 106–10 . doi : 10.1016/j.ymgme.2006.06.002 . PMID 16843025 . 
17. シフ M、ミネ M、ブリヴェ M、マルサック C、エルマレ＝ベルジェス M、エヴラール P、オジェ・ド・ボールニー H (2006 年 4 月)。 「PDHX遺伝子の新たな変異によるリー病」。神経学の年報。59 (4): 709–14 .土井: 10.1002/ana.20818。PMID 16566017。S2CID 43132798。  
18. McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (2006年5月). 「PDC-E3BPは原発性胆汁性肝硬変における主要なT細胞自己抗原ではない」. Liver International . 26 (4): 406–13 . doi : 10.1111/j.1478-3231.2006.01253.x . PMID 16629643. S2CID 43447893 .  

さらに読む

• Qiu Y, Guo M, Huang S, Stein R (2002年1月). 「インスリン遺伝子の転写はp300コアクチベーターとPDX-1、BETA2、E47との相互作用によって媒介される」 . Molecular and Cellular Biology . 22 (2): 412–20 . doi : 10.1128/mcb.22.2.412-420.2002 . PMC  139753. PMID  11756538 .
• Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (2006年9月). 「ピルビン酸脱水素酵素E3結合タンパク質（タンパク質X）欠損症」.発達医学と小児神経学. 48 (9): 756–60 . doi : 10.1017/S0012162206001617 . PMID  16904023 .
• Brown RM, Head RA, Brown GK (2002年2月). 「ピルビン酸脱水素酵素E3結合タンパク質欠損症」.ヒト遺伝学. 110 (2): 187–91 . doi : 10.1007/s00439-001-0665-3 . PMID  11935326. S2CID  19441573 .
• Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (2006年1月). 「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体におけるジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質のジヒドロリポアミド脱水素酵素への結合機構」 . The Journal of Biological Chemistry . 281 (1): 648–55 . doi : 10.1074/jbc.M507850200 . PMID  16263718 .
• 木村和也、若松A、鈴木裕、太田隆、西川隆、山下R、山本J、関根M、釣谷和、若栗H、石井S、杉山隆、斉藤和、磯野Y、入江R、櫛田N、米山隆、大塚R、神田K、横井隆、近藤H、我妻M、村川隆、石田S、石橋隆、高橋・藤井A、棚瀬隆、永井和、菊池英、中井和、磯貝 哲、菅野 S (2006 年 1 月)。「転写調節の多様化: ヒト遺伝子の推定上の代替プロモーターの大規模な同定と特性評価」。ゲノム研究。16 (1): 55–65 .土井: 10.1101/gr.4039406。PMC  1356129。PMID  16344560。
• Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (2006年3月). 「ジヒドロリポアミド脱水素酵素（E3）とヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のE3結合タンパク質との相互作用に関する構造的知見」 . Structure . 14 (3): 611–21 . doi : 10.1016/j.str.2006.01.001 . PMC  2879633. PMID  16442803 .
• Sugden MC, Holness MJ (2003年5月). 「ピルビン酸脱水素酵素複合体レベルでのPDKによるグルコース酸化制御機構の最近の進歩」. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 284 (5): E855-62. doi : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . PMID  12676647 .
• シフ M、ミネ M、ブリヴェ M、マルサック C、エルマレ＝ベルジェス M、エヴラール P、オジェ・ド・ボールニー H (2006 年 4 月)。 「PDHX遺伝子の新たな変異によるリー病」。神経学の年報。59 (4): 709–14 .土井: 10.1002/ana.20818。PMID  16566017。S2CID  43132798。
• Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). 「ピルビン酸脱水素酵素欠損症患者におけるPDHX遺伝子の非相同組換えによる新規の顕著な欠失」. Molecular Genetics and Metabolism . 89 ( 1–2 ): 106–10 . doi : 10.1016/j.ymgme.2006.06.002 . PMID  16843025 .
• Murray J, Gilkerson R, Capaldi RA (2002年10月). 「定量的プロテオミクス：ヒトミトコンドリアにおけるピルビン酸脱水素酵素のコピー数は複合体IIIのコピー数の10倍以上低い」 . FEBS Letters . 529 ( 2–3 ): 173–8 . Bibcode : 2002FEBSL.529..173M . doi : 10.1016/ S0014-5793 (02)03278-7 . PMID  12372595. S2CID  32210732 .
• Hiromasa Y, Roche TE (2003年9月). 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム2とジヒドロリポイルアセチルトランスフェラーゼ間の促進相互作用」 . The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 33681–93 . doi : 10.1074/jbc.M212733200 . PMID 12816949 . 
• Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (2004年2月). 「E2およびE2とE3結合タンパク質によって形成される哺乳類ピルビン酸脱水素酵素複合体のコア構造と、E1およびE3構成成分への結合能」 . The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6921–33 . doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID  14638692 .
• Boulatnikov I, Popov KM (2003年2月). 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイム1および2による機能性ヘテロダイマーの形成」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 1645 (2): 183–92 . doi : 10.1016/S1570-9639(02)00542-3 . PMID  12573248 .
• McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (2006年5月). 「PDC-E3BPは原発性胆汁性肝硬変における優位なT細胞自己抗原ではない」. Liver International . 26 (4): 406–13 . doi : 10.1111/j.1478-3231.2006.01253.x . PMID  16629643. S2CID  43447893 .
• Bottone MG, Soldani C, Fraschini A, Alpini C, Croce AC, Bottiroli G, Pellicciari C (2007年3月). 「ローズベンガル酢酸塩を用いた酵素補助光増感はHeLa細胞におけるミトコンドリアの構造的および機能的変化を誘導する」.組織化学および細胞生物学. 127 (3): 263–71 . doi : 10.1007 / s00418-006-0235-9 . PMID  17024456. S2CID  22962518 .

外部リンク

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPDHX+タンパク質、+ヒト

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。