初期の35 kDaタンパク質
抗アポトーシスウイルスタンパク質
初期35 kDaタンパク質（AcMNPV）
フィッシャーらによるP35構造1999 [1]
識別子
生物オートグラファ・カリフォルニア核多角体病ウイルス（AcMNPV）
シンボルP35
エントレズ1403968
PDB1P35
RefSeq (mRNA)NC_001623.1
RefSeq（タンパク質）NP_054165.1
ユニプロットP08160
その他のデータ
染色体0: 0.12 - 0.12 メガバイト
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
初期35 kDaタンパク質（BmNPV）
識別子
生物カイコ核多角体病ウイルス（BmNPV）
シンボルP35
エントレズ1488744
RefSeq (mRNA)NC_001962.1
RefSeq（タンパク質）NP_047533.1
ユニプロットP31354
その他のデータ
染色体0: 0.11 - 0.11 メガバイト
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

初期35 kDaタンパク質（Early 35 kDa protein、略してP35）は、バキュロウイルスのタンパク質であり、ウイルスに感染した細胞のアポトーシスを阻害します。バキュロウイルスは自然界では無脊椎動物にのみ感染しますが、脊椎動物および細胞におけるP35の異所性発現もアポトーシスを阻害することから、このメカニズムは普遍的であることが示唆されています。P35は、阻害されるカスパーゼの種類と、このメカニズムが保存されている種の両方において、非常に広い活性スペクトルを持つカスパーゼ阻害剤であることが示されています。

種の分布

P35は、昆虫に感染するバキュロウイルスの一種である核多角体病ウイルスの様々な株で発見されています。P35の相同遺伝子として詳細に研究されているのは、オートグラファ・カリフォルニカ多カプシド核多角体病ウイルス（AcMNPV）由来とカイコ核多角体病ウイルス（BmNPV）由来の2つです。AcMNPV由来のP35相同遺伝子は、BmNPV由来の相同遺伝子と比較して、哺乳類細胞におけるアポトーシスをはるかに効率的に阻害することが分かっています。[2]

関数

P35タンパク質は、競合的かつ不可逆的なカスパーゼ阻害剤として作用することでアポトーシスを阻害する。[3] P35はまずカスパーゼ基質として働き、アミノ酸D87とG88の間、すなわちAcMNPV由来のP35のDQMD配列の後とBmNPV由来のP35のDKID配列の後ろで切断され、約10 kDaと25 kDaの2つのポリペプチド産物が生じる。[3]切断部位はタンパク質のβシートコアから伸びる溶媒露出ループに位置しているため、カスパーゼへの良好なアクセスが可能となる。[1] [4]しかし、他のカスパーゼ基質タンパク質とは異なり、P35の断片は切断後もカスパーゼから解離しない。代わりに、N末端の10 kDa切断断片は、P35の切断残基D87とカスパーゼの活性部位のシステイン残基との間の共有結合した安定したチオエステル結合によってカスパーゼに結合したままになります。 [5]

基質認識部位のアスパラギン酸とカスパーゼ活性部位のシステインとの間にチオエステル中間体が形成されることは、カスパーゼを介したタンパク質切断において通常の現象であるが、結果として生じる結合は通常速やかに加水分解され、切断産物は分離できる。しかし、P35の場合、カスパーゼ-基質複合体は安定を維持する。P35の切断は急速な構造変化を引き起こし、通常はタンパク質のβシートコアに埋め込まれているN末端をカスパーゼ活性部位に再配置する。この再配置の結果、P35のN末端残基C2およびV3はカスパーゼ活性部位と相互作用し、水を置換して加水分解反応を阻害する。P35残基C2は、カスパーゼ活性部位のシステイン残基とP35残基D87との結合を巡って競合し、反応を平衡状態に維持する。[5] [6] [7] [8]

相互作用

昆虫細胞において、P35はSfカスパーゼ-1と呼ばれる酵素を阻害します。この酵素は、ヒトCASP3（CPP32）およびCASP7（MCH3）の構造的・機能的相同遺伝子として同定されています。 [9]精製されたヒトカスパーゼを用いたin vitro研究では、このタンパク質がCASP1、CASP3、CASP6 、CASP7 、CASP8 、 CASP10など、これらの酵素のいくつかも阻害することがわかりました。[10]

臨床的意義

バキュロウイルス科は昆虫にのみ感染し、ヒトには感染しないため、感染細胞の免疫回避におけるP35の機能は臨床的には重要ではない。しかしながら、P35は、移植組織を免疫拒絶から保護したり、癌治療における傍観細胞を殺傷したりするなど、望ましくない場所でのアポトーシスを抑制する遺伝子治療における潜在的なツールとして考えられてきた。しかしながら、このような方法は臨床応用にはまだ程遠い。[11]

歴史と発見

アポトーシスの抑制におけるP35の役割は、1991年にジョージア大学遺伝学部のロイス・K・ミラーの研究グループのロリー・J・クレムによって初めて説明されました。[12] 4年後の1995年、マサチューセッツ州ウースターのBASFバイオリサーチ社のナンシー・J・バンプと同僚は、P35によるアポトーシス抑制の理由がカスパーゼ（当時はまだICEホモログと呼ばれていました）に結合して阻害する能力にあることを特定しました。[13]カスパーゼ阻害のメカニズムは、 2001年にコーネル大学ウェイル医科大学生化学科のハオ・ウーのチームのグオゾウ・シューによって発見されました。[5]

参考文献

  1. ^ ab Fisher AJ, Cruz W, Zoog SJ, Schneider CL, Friesen PD (1999年4月). 「バキュロウイルスP35の結晶構造：アポトーシスカスパーゼ阻害における新規反応部位ループの役割」. The EMBO Journal . 18 (8): 2031–9 . doi :10.1093/emboj/18.8.2031. PMC 1171287.  PMID 10205157  .
  2. ^ 森島 暢、岡野 健、柴田 剛、前田 誠 (1998年5月). 「バキュロウイルスの相同p35タンパク質は、各ウイルスのアポトーシス誘導活性と相関する特異的な抗アポトーシス活性を示す」. FEBS Letters . 427 (1): 144–8 . doi :10.1016/S0014-5793(98)00389-5. PMID  9613616. S2CID  29840073.
  3. ^ ab Bertin J, Mendrysa SM, LaCount DJ, Gaur S, Krebs JF, Armstrong RC, Tomaselli KJ, Friesen PD (1996年9月). 「バキュロウイルスP35によるアポトーシス抑制は、ウイルス誘導性CED-3/ICE様プロテアーゼによる切断と阻害を伴う」. Journal of Virology . 70 (9): 6251–9 . doi :10.1128/jvi.70.9.6251-6259.1996. PMC 190650. PMID  8709252 . 
  4. ^ Zoog SJ, Bertin J, Friesen PD (1999年9月). 「バキュロウイルスP35によるカスパーゼ阻害には、反応部位ループとβシートコアとの相互作用が必要である」. The Journal of Biological Chemistry . 274 (37): 25995– 6002. doi : 10.1074/jbc.274.37.25995 . PMID  10473544.
  5. ^ abc Xu G, Cirilli M, Huang Y, Rich RL, Myszka DG, Wu H (2001年3月). 「カスパーゼ8/p35複合体の結晶構造から明らかになった共有結合阻害」. Nature 410 ( 6827 ): 494–7 . doi :10.1038/35068604. PMID  11260720. S2CID  279649.
  6. ^ Riedl SJ, Renatus M, Snipas SJ, Salvesen GS (2001年11月). 「アポトーシス抑制因子p35によるカスパーゼのメカニズムに基づく不活性化」.生化学. 40 (44): 13274–80 . doi :10.1021/bi010574w. PMID  11683637.
  7. ^ Xu G, Rich RL, Steegborn C, Min T, Huang Y, Myszka DG, Wu H (2003年2月). 「p35-カスパーゼ相互作用の変異解析．p35によるカスパーゼ阻害の弓弦運動モデル」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (7): 5455–61 . doi : 10.1074/jbc.M211607200 . PMID  12458208.
  8. ^ Lu M, Min T, Eliezer D, Wu H (2006年2月). 「p35による共有結合性カスパーゼ阻害におけるネイティブケミカルライゲーション」. Chemistry & Biology . 13 (2): 117–22 . doi :10.1016/j.chembiol.2005.12.007. PMID  16492559.
  9. ^ Ahmad M, Srinivasula SM, Wang L, Litwack G, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (1997年1月). 「核免疫フィリンFKBP46を切断する新規昆虫死プロテアーゼ、Spodoptera frugiperda caspase-1は、バキュロウイルス抗アポトーシスタンパク質p35の標的である」. The Journal of Biological Chemistry . 272 (3): 1421–4 . doi : 10.1074/jbc.272.3.1421 . PMID  8999805.
  10. ^ Zhou Q, Krebs JF, Snipas SJ, Price A, Alnemri ES, Tomaselli KJ, Salvesen GS (1998年7月). 「バキュロウイルス抗アポトーシスタンパク質p35とカスパーゼの相互作用。カスパーゼ/p35複合体の特異性、速度論、および特性解析」.生化学. 37 (30): 10757–65 . doi :10.1021/bi980893w. PMID  9692966.
  11. ^ Doloff JC, Su T, Waxman DJ (2010年9月). 「アデノウイルスによる汎カスパーゼ阻害剤p35の送達は、シクロホスファミド+を用いたP450遺伝子標的酵素プロドラッグ療法による傍観者殺傷効果を高める」BMC Cancer . 10 : 487. doi : 10.1186/1471-2407-10-487 . PMC 2946310. PMID  20836875 . 
  12. ^ Clem RJ, Fechheimer M, Miller LK (1991年11月). 「昆虫細胞感染時のバキュロウイルス遺伝子によるアポトーシス抑制」. Science . 254 (5036): 1388–90 . Bibcode :1991Sci...254.1388C. doi :10.1126/science.1962198. PMID:  1962198.
  13. ^ Bump NJ, Hackett M, Hugunin M, Seshagiri S, Brady K, Chen P, Ferenz C, Franklin S, Ghayur T, Li P (1995年9月). 「バキュロウイルス抗アポトーシスタンパク質p35によるICEファミリープロテアーゼの阻害」. Science . 269 (5232): 1885–8 . Bibcode :1995Sci...269.1885B. doi :10.1126/science.7569933. PMID  7569933.
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