エミクススタト
 | |
| 法的地位 | |
|---|---|
| 法的地位 |
|
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 | |
| PubChem CID | |
| ケムスパイダー | |
| ユニイ | |
| ケッグ | |
| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 25 N O 2 |
| モル質量 | 263.381 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
| |
| |
エミクススタトは、視覚サイクルモジュレーター（VCM）として知られる新しいクラスの化合物群を確立したことで注目される低分子化合物です。塩酸塩（エミクススタト塩酸塩）として製剤化され、経口摂取により網膜疾患のプロセスに作用することが示された最初の合成医薬品です。[ 1 ] [ 2 ]エミクススタトは、イギリス系アメリカ人の化学者イアン・L・スコットによって発明され、現在、ドライ型の加齢黄斑変性（AMD）を対象とした第3相臨床試験が行われています。 [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
この化合物は、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、シュタルガルト病の潜在的な治療薬としても研究されています。[ 6 ] 2008年、アキュセラ社は大塚製薬とエミクススタト（ACU-4429）の開発で提携し、現金およびマイルストーンペイメントで総額2億6,300万ドルの契約を締結しました。[ 7 ]
エミクススタト塩酸塩は、 RPE65 （網膜色素上皮特異的65 kDaタンパク質、レチノイドイソメロヒドロラーゼとも呼ばれる）の非レチノイド系低分子阻害剤です。視覚色素の生合成を抑制し、網膜の毒性副産物の蓄積を防ぐと考えられています。[ 1 ]
作用機序
加齢黄斑変性（AMD）の病因における重要な因子の一つは、毒性副産物であるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミン（A2E）であると考えられています。[ 6 ] A2Eはリポフスチンの主要な発色団であり、高エネルギー光に曝露されると一重項酸素の生成を引き起こします。A2Eは、ヒトの光受容体外節円板内で放出されたオールトランスレチノールから生成されます。
全トランス型レチノールは、眼内で光エネルギーを電気エネルギーに変換するメカニズムである視覚サイクルにおいて重要な成分です。視覚サイクルでは、光への曝露により11-シス-レチナールが（ロドプシン複合体の一部として）全トランス型レチナールに異性化します。この異性化によって化学エネルギーが放出され、これが（一連の異なる細胞によって）電気信号に変換され、脳に伝達されます。全トランス型レチナールはオプシンから放出され、全トランス型レチノールに還元され、光受容細胞から網膜色素上皮細胞（RPE）へと輸送され、そこで貯蔵され、再利用され、将来的にレチノールパルミテートとして利用されます。[ 8 ]
オールトランスレチナールが網膜色素上皮細胞（RPE）に戻る輸送効率は100%ではなく、少量のオールトランスレチナールが漏出する可能性がある。これは膜結合型エタノールアミンと縮合してシッフ塩基を形成する。さらに別のオールトランスレチナール分子がシッフ塩基と反応し、A2Eを形成する。A2Eの形成は主に桿体光受容細胞と関連している。これらの細胞はヒトの光受容体の約95%を占め、通常の光条件下でシスレチノールをトランスレチノールに絶えず変換している。[ 9 ]
エミクススタト塩酸塩は、11-シス-レチナールの生成を阻害することで視覚サイクルを停止させるように設計された合成低分子非レチノイドです。貯蔵されたオールトランス-レチニルパルミテートは、RPE-65によって加水分解され、同時に11-シス-レチノールへと異性化されます。11-シス-レチノールは11-シス-レチナールへと酸化され、光受容細胞へと輸送され、そこでオプシンと結合してロドプシンを形成します。エミクススタト塩酸塩はRPE-65に結合し、イソメロヒドロラーゼ反応を阻害します。11-シス-レチナールが欠乏すると、桿体光受容細胞はオールトランス-レチノールを産生できなくなり、A2Eの産生も停止します。[ 10 ]
オールトランスレチノールから11-シスレチノールへの異性化も糖尿病黄斑浮腫（DME）の発症に重要な役割を果たしているが、そのメカニズムは異なる。糖尿病の影響の一つとして血管の損傷が挙げられる。損傷した血管は酸素を運搬する能力が低下し、眼における最も重要な生物学的プロセスの一つが阻害される。正常な網膜細胞は非常に大量の酸素を必要とする。酸素が不足すると血管のリモデリングが起こり、リモデリングが不十分な血管から酸素が漏れ出し、浮腫を引き起こす。オールトランスレチノールから11-シスレチナールへの変換は、酸素を大量に消費するプロセスである。エミクススタト塩酸塩はレチノールの異性化を阻害することで網膜の酸素需要を低下させ、他のプロセスのために大量の酸素を放出する可能性がある。[ 11 ]
完了した第1a相試験では、この薬は男性と女性の被験者から「忍容性良好」であり、網膜電図（ERG）信号の用量依存的な調節が示された。[ 12 ] 2015年に完了した第2相試験では、エミクススタトの計画された作用機序と一致して、桿体機能に対する用量依存的で可逆的な効果を示した。[ 6 ]
参照
参考文献
- ^ a b Bavik C, Henry SH, Zhang Y, Mitts K, McGinn T, Budzynski E, et al. (2015). 「網膜の完全性維持に向けたアプローチとしての視覚サイクル変調」 . PLOS ONE . 10 (5) e0124940. Bibcode : 2015PLoSO..1024940B . doi : 10.1371/journal.pone.0124940 . PMC 4430241. PMID 25970164 .
- ^ Kubota R, Boman NL, David R, Mallikaarjun S, Patil S, Birch D (2012年1月). 「新規小分子視覚サイクル調節剤ACU-4429の安全性と桿体機能への影響」. Retina . 32 ( 1): 183– 188. doi : 10.1097/IAE.0b013e318217369e . PMID 21519291. S2CID 8680462 .
- ^ 「Ryo Kubota - Acucela Inc」ウォール・ストリート・トランスクリプト。2006年3月20日。
- ^ US 7982071、Scott IL、Kuksa VA、Orme MW、Little T、Gall A、Hong F、「疾患治療のためのアルコキシ化合物」、2011年7月19日発行、Acucela Incに譲渡
- ^ ClinicalTrials.govの「エミクススタト塩酸塩の安全性および有効性評価治療試験」の臨床試験番号NCT01802866
- ^ a b c Dugel PU, Novack RL, Csaky KG, Richmond PP, Birch DG, Kubota R (2015年6月). 「ドライ型加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮に対するエミクススタト塩酸塩の第II相ランダム化プラセボ対照90日間試験」 . Retina . 35 ( 6): 1173– 1183. doi : 10.1097/IAE.0000000000000606 . PMC 4452434. PMID 25932553 .
- ^ Carroll J. 「Acucela、2つの化合物の開発契約を締結」 Fierce Biotech、Fierce Markets 、 2016年3月30日閲覧。
- ^ Helga K (2012年2月). 「光受容体」 . Kolb H, Fernandez E, Nelson R (編). Webvision: 網膜と視覚系の組織 [インターネット] . ソルトレイクシティ (UT): ユタ大学健康科学センター. PMID 21413383 .
- ^ Zarbin M. 「加齢黄斑変性の病因」（PDF） .医療網膜; ESASOコースシリーズ. ニュージャージー医科大学眼科学・視覚科学研究所. 2016年3月30日閲覧。
- ^ US 8829244、Scott IL、Kuksa VA、Orme MW、Little T、Gall A、Hong F、「疾患治療のためのアルコキシ化合物」、2014年9月9日発行、Acucela Incに譲渡
- ^ Arden GB、Ramsey DJ（2015年7月）。「糖尿病網膜症と桿体光受容体の生物物理学と暗順応に基づく新たな治療法」 Kolb H、Fernandez E、Nelson R（編）『Webvision：網膜と視覚システムの組織化』[インターネット]ソルトレイクシティ（UT）：ユタ大学健康科学センター。PMID 26247094。
- ^ Maldonado ME, Wykoff CC, Brown DM (2013年11月). 「ドライAMD：RPEの保護に焦点を当てる」 Review of Ophthalmology . Jobson Medical Information LLC . 2016年3月1日閲覧。
さらに読む
- Kubota R, Al-Fayoumi S, Mallikaarjun S, Patil S, Bavik C, Chandler JW (2014年3月). 「新規視覚サイクル調節薬エミクススタト塩酸塩（ACU-4429）の健常人を対象とした第I相用量設定試験」. Retina . 34 ( 3): 603– 609. doi : 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8 . PMID 24056528. S2CID 5068619 .
- Akula JD, Hansen RM, Tzekov R, Favazza TL, Vyhovsky TC, Benador IY, 他 (2010年8月). 「神経血管網膜症における視覚サイクル調節」. Experimental Eye Research . 91 (2): 153– 161. doi : 10.1016/j.exer.2010.04.008 . PMID 20430026. S2CID 12570516 .
- Radu RA, Mata NL, Nusinowitz S, Liu X, Sieving PA, Travis GH (2003年4月). 「イソトレチノインによる治療は、劣性シュタルガルト黄斑変性症のマウスモデルにおけるリポフスチン蓄積を抑制する」 .米国科学アカデミー紀要. 100 (8 ) : 4742– 4747. Bibcode : 2003PNAS..100.4742R . doi : 10.1073/pnas.0737855100 . PMC 153626. PMID 12671074 .
- Sieving PA, Chaudhry P, Kondo M, Provenzano M, Wu D, Carlson TJ, 他 (2001年2月). 「13-シス-レチノイン酸による生体内視覚サイクルの阻害は光障害から保護し、イソトレチノイン療法における夜盲症のメカニズムを提供する」 .米国科学アカデミー紀要. 98 (4): 1835– 1840. Bibcode : 2001PNAS...98.1835S . doi : 10.1073/pnas.041606498 . PMC 29343. PMID 11172037 .
- Mata NL, Weng J, Travis GH (2000年6月). 「ABCR媒介性網膜・黄斑変性症マウスおよびヒトにおける主要リポフスチン蛍光体の生合成」 .米国科学アカデミー紀要. 97 (13): 7154– 7159. Bibcode : 2000PNAS...97.7154M . doi : 10.1073/pnas.130110497 . PMC 16515. PMID 10852960 .
- Parish CA, Hashimoto M, Nakanishi K, Dillon J, Sparrow J (1998年12月). 「ヒト網膜色素上皮からの蛍光色素分子A2Eおよびiso-A2Eの単離とワンステップ調製」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (25): 14609– 14613. Bibcode : 1998PNAS...9514609P . doi : 10.1073/ pnas.95.25.14609 . PMC 24497. PMID 9843937 .
- Bernstein PS, Lichtman JR, Rando RR (1986年3月). 「網膜毒性芳香族アミンによる視覚サイクルの短絡」 .米国科学アカデミー紀要. 83 (6): 1632– 1635. Bibcode : 1986PNAS...83.1632B . doi : 10.1073/pnas.83.6.1632 . PMC 323137. PMID 3485289 .
外部リンク
