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| 臨床データ | |
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| 商品名 | プロフェンダー（プラジカンテルとの配合剤） |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| ATCvetコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ChEBI |
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| ChEMBL |
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| コンプトックスダッシュボード （EPA） |
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| ECHA情報カード | 100.123.218 |
| 化学的および物理的データ | |
| 化学式 | C 60 H 90 N 6 O 14 |
| モル質量 | 1119.408 g · mol -1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エモデプシドは、多くの消化管線虫に効果のある駆虫薬で、猫への使用が認可されており[1] 、オクタデプシペプチドと呼ばれる薬剤のクラスに属しています。[ 2]比較的新しいクラスの駆虫薬（これらの化合物の研究は1990年代初頭に始まりました）[3]は、他の駆虫薬に耐性のある線虫を殺す能力による新しい作用機序によって抗寄生虫効果を達成すると考えられています。[4]
合成
エモデプシドは、花の咲く低木であるツバキの葉に生息する菌糸体無菌から得られる菌類代謝物PF1022Aの2つのD-フェニル乳酸ユニットのそれぞれのパラ位にモルホリン環を結合させることによって合成される。[3]
駆虫効果
線虫に適用された場合、エモデプシドは様々な効果があることが示されており、寄生性線虫である回虫（Ascaris suum）の筋肉を阻害する[5]、線虫（Caenorhabditis elegans）の運動および咽頭運動を阻害するほか、産卵阻害など他の組織にも効果がある[6]
作用機序
エモデプシドが効果を発揮する方法の1つは、ラトロフィリンと呼ばれるGタンパク質共役受容体のグループに結合することであることが示されています[6]。ラトロフィリンは、線虫とヒトの両方に麻痺とその後の死を引き起こす可能性のあるクロゴケグモ毒の成分であるα-ラトロトキシン（α-LTXのもう1つの標的タンパク質はニューレキシン[7]で、ラミニン様細胞外ドメイン[8]を持つ膜受容体）の標的タンパク質として最初に特定されましたLAT-1（1014アミノ酸、113 kDa、B0457.1遺伝子によりコードされる）とLAT-2（1338アミノ酸、147 kDa、B0286.2遺伝子によりコードされる）[9]は、 Caenorhabditis elegansの神経筋接合部のシナプス前部に位置しており[2]、互いに21%のアミノ酸同一性を共有しています[6]（LAT-1とラット、ウシ、ヒトのラトロフィリンとのアミノ酸配列相同性はそれぞれ22、23、21%であることが示されています[6]）。
受容体-リガンド結合後、受容体に誘導される構造変化によってGqタンパク質が活性化され、Gqαサブユニットがβγ複合体から遊離する。その後、Gqαタンパク質はシグナル分子であるホスホリパーゼ-C-βと結合し、活性化する。ホスホリパーゼ-C-βは、 C. elegansにおける小胞放出の制御経路の調節に重要なタンパク質であることが同定されている。[6]
PLC-βは、そのシグナル伝達カスケードにおいて（他のホスホリパーゼと同様に）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸を加水分解してイノシトールトリスリン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成する。[10] IP3受容体はC. elegansの咽頭神経系全体にまばらにしか分布していないか、ほとんど分布していないため[ 11]（α-LTXやエモデプシドなどのLAT-1作動薬が最も優勢な効果を発揮する組織の1つ）[6] 、β-ホルベルエステル（DAGの効果を模倣する）はシナプス伝達に対して刺激作用を持つことが示されているため[12]、神経伝達物質の放出を制御するのはカスケードのDAG成分であると結論付けられている。[6]
実際、C. elegansでは、DAGは小胞を介した神経伝達物質の放出に重要な細胞膜関連タンパク質であるUNC-13を制御しており[13]、変異研究では2つのUNC-13機能低下変異体がエモデプシドに耐性を示すことが示されており、この仮説的な作用機序を裏付ける観察結果となっている。UNC-13の活性化が神経伝達物質の放出（ラトロフィリン活性化の最終結果）につながるメカニズムは、シナプトソーム膜タンパク質であるシンタキシンとの相互作用によるものであり[6] [14] 、 UNC-13はシンタキシンのN末端に結合し、シンタキシンの閉じた形態（SNARE複合体であるシナプトブレビン、SNAP-25、シンタキシン形成と互換性がない）から開いた形態への切り替えを促進してSNARE複合体の形成を可能にし、それによって小胞の融合と放出が起こる。[14]
分子レベルでは、この経路の活性化の最終的な結果は、抑制性 PF1 様神経ペプチドの放出の自発的な刺激です (これは、PF1/PF2 の作用と同様に、カルシウム イオンと細胞外カリウム イオンの両方を必要とするアセチルコリン誘発性筋収縮をエモデプシドが阻害するためだと考えられています)。シナプトソームの実験では、α-LTXはアセチルコリン、グルタミン酸、GABAを含む小胞の非カルシウム依存性エキソサイトーシスを引き起こしたが[15]、グルタミン酸[6]とGABA [15]はエモデプシドの作用を担う唯一の神経伝達物質ではないとされている。エモデプシドは線虫のシナプス後膜（咽頭/筋膜）に作用して阻害効果を発揮し、麻痺を誘発するか咽頭ポンプを阻害して、最終的には生物の死に至る。[要出典]
LAT-1ノックアウトおよびLAT-2遺伝子欠失変異体を用いた変異研究により、ラトロフィリン受容体は、発現する組織によってサブタイプ間で役割が異なることが明らかになりました。LAT-1はC. elegansの咽頭で発現し（咽頭ポンプを調節）、LAT-2は運動に役割を果たしています。[6]
エモデプシドは、ラトロフィリン受容体への結合を介して線虫に影響を及ぼすだけでなく、遺伝子Slo-1によってコード化されたBKカリウムチャネルとも相互作用するという最近の証拠もある。[16]このタンパク質は、6つの膜貫通ヘリックス構造を持つカリウムイオンチャネルのメンバーであり、各サブユニットは6つの膜貫通ヘリックスと1つのPドメインから構成されている（このPドメインはすべてのカリウムイオンチャネルで保存されており、チャネルが他のイオンよりも優先的にカリウムイオンを膜を越えて輸送できるようにする選択フィルターを形成する）。[17]これらのサブユニットは集まって、膜電位と細胞内カルシウム濃度の両方によって制御される高伝導性のBK型チャネルを形成します[17]（このカルシウムイオン感知能力は、保存されたアスパラギン酸残基の連続からなるカルシウムイオン結合モチーフを形成するSlo様サブユニットの細胞内尾部領域によって調整され、「カルシウムボウル」と呼ばれます）[18]。その生理学的役割は、活動電位の再分極に関与する方法を通じて、ニューロンと筋線維の興奮性を制御することです（カリウムイオンの流出は、脱分極後の細胞の再分極に使用されます）。[19]
エモデプシドがこれらのチャネルと相互作用することでニューロンに及ぼすと考えられる影響は、チャネルを活性化し、カリウムイオンの流出、過分極、それに続く興奮性神経伝達物質（神経筋接合部で作用する場合はアセチルコリン）の抑制を引き起こし、シナプス伝達、シナプス後活動電位の生成を抑制し、最終的には筋収縮（麻痺または咽頭ポンプ機能の低下として現れる）を引き起こすことである。[要出典]
エモデプシドの主作用部位がラトロフィリン受容体とBK-カリウムチャネルのどちらであるかは、未だ完全には解明されていない。LAT-1/LAT-2およびslo-1変異体（機能低下/欠損）はいずれもエモデプシドに対して顕著な耐性を示しており、エモデプシドが完全な効果を発揮するには、両方の受容体の存在が必要であると考えられる。[要出典]
治療用途
エモデプシドの特許はエランコ（旧バイエル・ヘルスケア）が所有しています。エモデプシドは、プラジカンテルとの併用により、プロフェンダーという商品名で外用剤として販売されています。[20] [21] [22]
参考文献
- ^ 「プロフェンダー？一目でわかる正確性」。2007年1月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年1月10日閲覧
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