エタネルセプト
自己免疫疾患に対するバイオ医薬品

医薬品化合物
エタネルセプト
臨床データ
商号エンブレル
バイオシミラーetanercept-szzs、etanercept-ykro、Benepali、[1] Brenzys、[2] Erelzi、[3] [4] [5] Etacept、Etera、[6] Eticovo、Lifmior、Nepxto、[7] Rymti [8]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa602013
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU : D [9] [10]

投与経路		皮下
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [8] [6]
  • CA： ℞のみ/ スケジュールD [11]
  • 英国： POM（処方箋のみ） [12] [13] [14]
  • 米国： ℞のみ[15]
  • EU：処方箋のみ[16] [7] [17]
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ58～76%（SC）
消失半減期70～132時間
識別子
CAS番号
  • 185243-69-0
パブケム SID
  • 7847807
ドラッグバンク
  • DB00005
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
  • OP401G7OJC
ケッグ
  • D00742
チェムブル
  • ChEMBL1201572
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID8040850
ECHA 情報カード100.224.383
化学および物理データ
式C 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36
モル質量51 235 .07  g·mol −1

エタネルセプトは、エンブレルなどのブランド名で販売されており、可溶性炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）の働きを阻害することで自己免疫疾患の治療に用いられる生物学的製剤です。TNF阻害薬として作用し、米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けています。関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎の治療薬として承認されています。腫瘍壊死因子α（TNFα）は、多くの臓器系における炎症（免疫）反応の「マスターレギュレーター」です。自己免疫疾患は、過剰な免疫反応によって引き起こされます。エタネルセプトは、TNFαを阻害することでこれらの疾患を治療する可能性があります。[18]

エタネルセプトは、組換えDNAによって産生される融合タンパク質である。TNF受容体をIgG1抗体の定常末端に融合させる。開発者らはまず、腫瘍壊死因子αに結合する受容体である可溶性TNF受容体2のヒト遺伝子をコードするDNA配列を単離した。次に、免疫グロブリンG1 （IgG1）のFc末端のヒト遺伝子をコードするDNA配列を単離した。そして、TNF受容体2のDNAをIgG1のFc末端のDNAに連結した。最後に、連結したDNAを発現させ、TNF受容体2のタンパク質とIgG1のFc末端のタンパク質を連結するタンパク質を産生した。[19]

このプロトタイプ融合タンパク質は、 1990年代初頭に、当時ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの研究者であったブルース・A・ビュートラー氏とその同僚によって初めて合成され、生体内でのTNF阻害の手段として非常に活性が高く、異常に安定していることが示されました。[20] [21]

これらの研究者らはまた、このタンパク質の特許を取得し、[22]その使用に関するすべての権利をシアトルのバイオテクノロジー企業であるイミュネックス（ 2002年にアムジェンに買収された）に売却した。 [23]

分子量150 kDaの巨大分子であるエタネルセプトは、ヒトやその他の動物における過剰な炎症を伴う疾患（強直性脊椎炎などの自己免疫疾患、[24] 、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチなど）におけるTNFαの役割を低下させます。また、過剰なTNFαが介在する様々な疾患にも効果が期待できます。エタネルセプトは、世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されている治療代替薬です。[25]

医療用途

米国では、エタネルセプトは以下の用途に適応されます。

欧州連合では、エタネルセプトは以下の治療に適応があります。

  • 中等度から重度の活動性関節リウマチ[16]
  • 重症、活動性および進行性関節リウマチ[16]
  • 若年性特発性関節炎[16]
  • 小児および青年における多発性関節炎（リウマチ因子陽性または陰性）および長期少関節炎[16]
  • 活動性および進行性乾癬性関節炎[16]
  • 付着部炎関連関節炎
  • 軸性脊椎関節炎[16]
  • 重症活動性強直性脊椎炎[16]
  • 重度の非X線学的軸性脊椎関節炎[16]
  • 中等度から重度の尋常性乾癬[16]
  • 慢性重症尋常性乾癬 小児尋常性乾癬[16]

認識されていない用途

アメリカの医師エドワード・トビニックは、脳卒中や脳損傷後の慢性神経機能障害の治療にエタネルセプトの使用を試み[32]、米国[33]および外国で特許を取得しました。Science -Based Medicine誌に寄稿したスティーブン・ノヴェラは、「医師が専門分野外で診療を行うことは非倫理的だ」と述べました。トビニックはこれに対しノヴェラを提訴しましたが、敗訴しました[34] 。この治療法について、米国神経学会は「その有効性を判断するには証拠が不十分であり、副作用や高額な費用を伴う可能性がある」と勧告しています[35] 。

副作用

2008年5月2日、米国食品医薬品局（FDA）は、エタネルセプトに関連する重篤な感染症が多数報告されているため、エタネルセプトに黒枠警告を発令した。 [36]エタネルセプトの使用に伴い、潜在性結核やB型肝炎の再活性化など、 重篤な感染症や敗血症（死亡例を含む）が報告されている。[15] [37]

発赤や痛みなどの注射部位反応は一般的であり、約11.4％の症例で発生します。 [38]

作用機序

エタネルセプトは天然に存在するTNFの効果を低下させるため、TNFに結合するデコイ受容体として機能するTNF阻害剤です。 [39]

腫瘍壊死因子α（TNFα）は、リンパ球とマクロファージという2種類の白血球によって産生されるサイトカインです。炎症部位に白血球を誘導し、炎症を惹起・増幅させる分子メカニズムを介して免疫応答を誘導します。エタネルセプトによるTNFαの阻害は炎症反応を軽減するため、特に自己免疫疾患の治療に有用です。

TNF受容体には2種類ある。白血球に埋め込まれ、TNFに反応して他のサイトカインを放出する受容体と、 TNFを不活性化し免疫反応を鈍らせる可溶性TNF受容体である。さらに、TNF受容体はほぼすべての核細胞の表面に存在する（核を持たない赤血球の表面にはTNF受容体は存在しない）。エタネルセプトは天然に存在する可溶性TNF受容体の阻害効果を模倣するが、エタネルセプトは単純なTNF受容体ではなく融合タンパク質であるため、血流中での半減期が大幅に長く、そのため天然に存在する可溶性TNF受容体よりも生物学的効果がより強く持続するという違いがある。[40]

構造

エタネルセプトは、IgG1のFc領域に結合した2つの天然に存在する可溶性ヒト75キロダルトンTNF受容体の組み合わせから作られています。[41]その効果は、人工的に設計された二量体融合タンパク質です。[41]エタネルセプトは、6つのN-グリカン、最大14のO-グリカン、および29のジスルフィド架橋構造を含む複雑な分子です。[42] [43] [44]

歴史

エタネルセプト関連の最初の特許は、1989年9月にイミュネックス社によって出願されました。[45] この融合タンパク質は、当時ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの研究者であったブルース・A・ビュートラー氏とその同僚によって開発され、彼らは特許を取得し、1995年にイミュネックス社にライセンス供与しました。[46]マサチューセッツ総合病院のブライアン・シード氏による同様の融合タンパク質技術に関する別の特許は、1997年にイミュネックス社にライセンス供与されました。 [47]

エタネルセプトは1998年11月に米国で使用が承認されました。[15] [48]

エタネルセプトは2000年2月に欧州連合での使用が承認されました。[16]

社会と文化

経済

エタネルセプトの米国における小売価格は、時とともに上昇しています。2008年には、エタネルセプトの費用は月額1,500ドル、年間18,000ドルでした。[49] 2011年には、年間20,000ドルを超えました。[50] [51] 2013年に国際健康保険連合（IFHP）が行った調査によると、米国におけるエタネルセプトの平均費用は月額2,225ドル、年間26,700ドルでした。[52] IFHPの報告書では、米国の様々な健康保険プランに請求される価格に大きなばらつきがあり、25パーセンタイルでは月額1,946ドル、95パーセンタイルでは月額4,006ドルとなっています。[52]

エタネルセプトは米国では他の国よりも高価です。[52] 2013年時点で、調査対象国における平均月額費用はスイスの1,017ドルからカナダの1,646ドルまでの範囲でしたが、米国では平均月額費用が2,225ドルでした。[52]

アムジェン社は米国とカナダでエタネルセプトを販売しており、ファイザー社は米国とカナダ以外では同薬を販売している。[50] 米国とカナダでの2010年の売上高は35億ドルだった。[50] 米国とカナダ以外でのエタネルセプトの2010年の売上高は33億ドルだった。[53]

2025年3月下旬、アムジェン社はコロラド州を相手取った処方薬価格適正化委員会をめぐる訴訟で敗訴した。[54]

特許

エタネルセプトの特許は2012年10月に失効する予定であったが[55]、米国ではさらに16年間の独占権を認める2番目の特許が付与された。[56]

延長以前は、ジェネリック医薬品が利用可能になる可能性は低いと思われていました。エタネルセプトは生物製剤であるため、化学製剤に適用される法律とは異なる法律の対象となります。多くの国ではジェネリック生物製剤の製造が認められていません。しかし、欧州連合（EU）と米国（2009年生物製剤価格競争・イノベーション法）には、ジェネリック生物製剤（バイオシミラー）の承認制度があり、「義務的な臨床試験と定期的な審査を必要とする」とされています。[57]

2013年4月、インドの製薬大手シプラ社は、リウマチ性疾患の治療薬として、エタセプトというブランド名でインドで最初のエタネルセプトのバイオシミラーを発売すると発表した。[58]

バイオシミラー

2016年1月、ベネパリは欧州連合での使用が承認されました。[1]

2017年2月、リフミオールは欧州連合での使用が承認されました。[59] 2020年2月に市場から撤退しました。[60]

2017年6月、Erelziは欧州連合での使用が承認されました。[3]

2019年3月、YLB113（YL Biologics社のエタネルセプトバイオシミラー）が日本で承認されました。[61]

2019年4月、エティコボはFDAの承認を受けた。[62] [63]

2020年5月、ネペクストは欧州連合での使用が承認されました。[7]

リムティとエテラは2020年10月にオーストラリアで医療用として承認されました。[9] [64] [8] [6]

参考文献

  1. ^ ab "Benepali EPAR".欧州医薬品庁(EMA) . 2016年1月28日. 2020年4月2日閲覧。
  2. ^ 「カナダ保健省の新薬認可：2016年のハイライト」カナダ保健省、2017年3月14日。 2024年4月7日閲覧。
  3. ^ ab "Erelzi EPAR".欧州医薬品庁(EMA) . 2017年6月29日. 2020年4月2日閲覧。
  4. ^ 「関節炎」カナダ保健省2018年5月8日. 2024年4月13日閲覧。
  5. ^ 「Erelziに関する規制決定概要」. Drug and Health Products Portal . 2017年4月6日. 2024年4月13日閲覧。
  6. ^ abc "Etera ARTG". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年6月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年6月12日閲覧。
  7. ^ abc 「Nepexto EPAR」.欧州医薬品庁. 2020年3月24日. 2023年3月4日閲覧。
  8. ^ abc "Rymti ARTG". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年6月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年6月12日閲覧。
  9. ^ ab 「エタネルセプトに関するオーストラリアの公的評価報告書」（PDF）。2021年2月。
  10. ^ 「妊娠中のエタネルセプトの使用」Drugs.com、2020年1月24日。 2020年8月13日閲覧。
  11. ^ 「Rymti Summary Basis of Decision」カナダ保健省、2014年10月23日。2023年5月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年3月10日閲覧。
  12. ^ 「ベネパリ25mg注射液（プレフィルドシリンジ入り） - 製品特性概要（SmPC）」（EMC） 2021年1月25日。 2021年6月12日閲覧。
  13. ^ 「エンブレル25mg注射液（プレフィルドペン型） - 製品特性概要（SmPC）」（emc） 2021年6月8日。 2021年6月12日閲覧。
  14. ^ 「Erelzi 50 mg 注射液（プレフィルドペン型） - 製品特性概要（SmPC）」（emc） 2021年5月25日。 2021年6月12日閲覧。
  15. ^ abcdefgh 「エンブレル・エタネルセプト溶液 エンブレル・エタネルセプトキット」DailyMed . 2021年4月17日閲覧。
  16. ^ abcdefghijkl 「エンブレルEPAR」.欧州医薬品庁（EMA） . 2009年9月11日. 2020年4月2日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  17. ^ 「Nepexto製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
  18. ^ Feldmann M, Maini RN (2003年10月). 「ラスカー臨床医学研究賞. TNFは関節リウマチおよびその他の自己免疫疾患の治療標的として定義される」. Nature Medicine . 9 (10): 1245– 1250. doi :10.1038/nm939. PMID  14520364. S2CID  52860838.
  19. ^ “Drugs@FDA: FDA承認薬”. 2017年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  20. ^ Peppel K, Crawford D, Beutler B (1991年12月). 「腫瘍壊死因子（TNF）受容体-IgG重鎖キメラタンパク質のTNF活性二価拮抗薬としての可能性」. The Journal of Experimental Medicine . 174 (6): 1483– 1489. doi :10.1084/jem.174.6.1483. PMC 2119031. PMID 1660525  . 
  21. ^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (1993年11月). 「トランスジェニックマウスにおけるTNF阻害剤の発現」. Journal of Immunology . 151 (10): 5699– 5703. doi :10.4049/jimmunol.151.10.5699. PMID  7693816. S2CID  10859938.
  22. ^ 米国特許番号: 5,447,851
  23. ^ 「乾癬患者のうつ病に有効な関節炎治療薬」。2007年10月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年1月10日閲覧。
  24. ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (2007年6月). 「エタネルセプト50mg週1回および25mg週2回投与による強直性脊椎炎患者の患者報告アウトカムの改善」. Rheumatology . 46 (6): 999–1004 . doi : 10.1093/rheumatology/kem069 . PMID  17389658.
  25. ^ 世界保健機関(2025).必須医薬品の選択と使用、2025年：WHO必須医薬品モデルリスト、第24版. ジュネーブ：世界保健機関. hdl : 10665/382243 .
  26. ^ Siegel YP (1998年11月2日). 「関節リウマチ治療におけるエタネルセプトの承認」(PDF) . サリー・グールド氏への書簡. 米国食品医薬品局(FDA). 2009年7月12日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2015年4月14日閲覧。
  27. ^ Weiss KD (1999年5月27日). 「多関節型若年性関節リウマチ（JRA）の治療におけるエタネルセプトの承認」（PDF） . サリー・グールド氏への書簡. 米国食品医薬品局（FDA）. 2009年7月12日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2015年4月14日閲覧。
  28. ^ Weiss KD (2002年1月15日). 「乾癬性関節炎治療におけるエタネルセプトの承認」. サリー・グールド氏への手紙. 米国食品医薬品局(FDA). 2012年6月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年4月14日閲覧。
  29. ^ Keegan P (2003年7月24日). 「強直性脊椎炎の治療におけるエタネルセプトの承認」(PDF) . ダグラス・ハント氏への書簡. 米国食品医薬品局(FDA). 2015年4月14日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2015年4月14日閲覧。
  30. ^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, et al. (2015年4月). 「強直性脊椎炎に対するTNF-α阻害薬」. The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2015 (4) CD005468. doi :10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMC 11200207. PMID 25887212  . 
  31. ^ Walton M (2004年4月30日). 「中等度から重度の尋常性乾癬の治療におけるエタネルセプトの承認」(PDF) . ダグラス・ハント氏への書簡. 米国食品医薬品局(FDA). 2015年4月14日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2015年4月14日閲覧。
  32. ^ 「脳卒中および外傷性脳損傷の生存者への新たな希望」 Springer Select. 2012年10月31日. 2018年11月17日閲覧。
  33. ^ US 8900583、Tobinick EL、「生物学的製剤を用いた脳損傷の治療方法」、2014年12月2日公開 
  34. ^ 「商標権侵害を装った名誉毀損訴訟で、言論の自由が再び勝利」『Above the Law』、2017年2月24日。 2022年6月27日閲覧。
  35. ^ 「実践アドバイス：脳卒中後障害に対するエタネルセプト」（pdf）アメリカ神経学会、2016年6月6日。
  36. ^ 「ワイエス社とアムジェン社、皮膚薬エンブレルの生命を脅かす感染症に関する警告を強化」。2008年5月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年5月2日閲覧。
  37. ^ TNF-α拮抗薬の安全性アップデート：インフリキシマブとエタネルセプト（PDF） . 米国食品医薬品局（FDA）. pp.  13– 14. 2015年9月24日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2013年12月20日閲覧。
  38. ^ Kim PJ, Lansang RP, Vender R (2023年7月). 「生物学的製剤注射のランダム化比較試験における注射部位反応の系統的レビューとメタアナリシス」. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery . 27 (4): 358– 367. doi :10.1177/12034754231188444. PMC 10486173. PMID 37533141  . 
  39. ^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, et al. (2007年8月). 「可溶性TNFの優性陰性阻害剤は、感染に対する自然免疫を抑制することなく、実験的関節炎を軽減する」. Journal of Immunology . 179 (3): 1872– 1883. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1872 . PMID  17641054.
  40. ^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, 他 (2005年9月). 「再発性卵巣癌における腫瘍壊死因子α阻害薬エタネルセプトの研究」. Journal of Clinical Oncology . 23 (25): 5950– 5959. doi :10.1200/JCO.2005.04.127. PMID  16135466.
  41. ^ ab Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E (1991年10月). 「隆起性皮膚線維肉腫の外科治療．20症例のレトロスペクティブ研究と文献レビュー」. European Journal of Surgical Oncology . 17 (5): 447– 453. PMID  1936291.
  42. ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, et al. (2014年1月). 「電子移動解離機能を備えた液体クロマトグラフィーおよび四重極飛行時間型質量分析法を用いたエタネルセプトのN-およびO-グリコシル化分析」.分析化学. 86 (1): 576– 584. doi :10.1021/ac402726h. PMID  24308717.
  43. ^ 向井康弘、中村拓也、吉川正人、吉岡裕也、角田真司、中川真司、他（2010年11月）。 「TNF-TNFR2複合体の構造の解明」。サイエンスシグナリング。3 (148): ra83。土井：10.1126/scisignal.2000954。PMID  21081755。S2CID 24226117  。
  44. ^ Lamanna WC、Mayer RE、Rupprechter A、Fuchs M、Higel F、Fritsch C、他。 （2017年6月）。 「エタネルセプトにおけるジスルフィド結合の構造と機能の関係」。科学的報告書。7 (1) 3951。ビブコード:2017NatSR...7.3951L。土井：10.1038/s41598-017-04320-5。PMC 5479810。PMID  28638112。 
  45. ^ Norman P (2017年1月). 「エンブレルとエタネルセプトのバイオシミラー：2つの特許制度の物語」. Pharmaceutical Patent Analyst . 6 (1): 5– 7. doi :10.4155/ppa-2016-0043. PMID  28201948.
  46. ^ Gardner J (2021年11月1日). 「30年間の独占：アムジェンはいかにしてトップセラー医薬品の周囲に特許の茂みを築いたか」
  47. ^ Kowalczyk L (2002年3月24日). 「医薬品・バイオテクノロジー企業との有利なライセンス契約は病院の倫理問題を提起している」. 2023年10月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年11月27日閲覧。
  48. ^ 「エタネルセプト製品承認情報 - ライセンス交付決定 1998年12月2日」米国食品医薬品局（FDA） 2016年4月1日。2017年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年6月4日閲覧。
  49. ^ 「最新世代の医薬品の途方もない価格の裏側：アムジェン社の人気関節リウマチ治療薬エンブレルの製造秘話は、バイオエンジニアリング医薬品がなぜこれほど高価なのかを解き明かす。」キャロル・M・オストロム、シアトル・タイムズ、2008年8月18日
  50. ^ abc Pollock A (2011年11月23日). 「アムジェンのエンブレル新特許は医療保険制度に悪影響を及ぼす可能性」ニューヨーク・タイムズ. 2023年3月10日閲覧。
  51. ^ 「自己負担額の引き上げは痛ましい現実。奇跡の薬の月額費用が42ドルから600ドルに跳ね上がる」2013年1月18日アーカイブ、archive.today、マージェリー・イーガン、ボストン・ヘラルド、2011年11月3日
  52. ^ abcd 「2013年比較価格報告書」(PDF) 。国際健康保険連盟。 2017年10月22日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2017年11月24日閲覧。
  53. ^ 「2010年度財務報告書の一部」Sec.gov . 2019年6月5日閲覧。
  54. ^ “アムジェン、コロラド州で処方薬価格抑制委員会をめぐる争いに敗れる”. 2025年3月29日. 2025年3月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2025年3月29日閲覧。
  55. ^ 「米国法典第35編第156条に基づく特許期間の延長」。2010年2月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年12月9日閲覧。
  56. ^ 「アムジェン・エンブレルの新特許により、バイオシミラーは2028年まで阻止される可能性」2011年11月25日。 2019年7月14日閲覧。
  57. ^ Kaldre I (2008). 「ジェネリック生物製剤の将来：米国は欧州の道を「追随」すべきか？」www.law.duke.edu . 2019年6月5日閲覧。
  58. ^ 「Cipla - ホーム」(PDF) . Cipla.com. 2013年5月1日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2019年6月5日閲覧。
  59. ^ 「Lifmior EPAR」.欧州医薬品庁（EMA） . 2017年3月13日. 2020年4月2日閲覧。
  60. ^ 「Lifmiorに関する公式声明：欧州連合における販売承認の撤回」（PDF） 。 2020年4月2日閲覧。
  61. ^ 「ルピン社のエタネルセプトバイオシミラーの日本での承認」
  62. ^ “Drug Approval Package: Eticovo”.米国食品医薬品局(FDA) . 2019年6月18日. 2019年12月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年9月26日閲覧。
  63. ^ 「FDAがエタネルセプトのバイオシミラーであるEticovoを承認」www.gabionline.net . 2024年7月16日閲覧。
  64. ^ 「AusPAR：エタネルセプト」医薬品行政局（TGA） 2021年2月25日. 2021年6月12日閲覧。
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=エタネルセプト&oldid=1314442399」より取得