好酸球増多症・筋肉痛症候群

好酸球増多症・筋肉痛症候群
その他の名前EMS
専門リウマチ学 ウィキデータで編集する

好酸球増多症・筋肉痛症候群は、栄養補助食品であるL-トリプトファンの摂取に関連する、まれで、時には致命的な神経疾患です。[ 1 ] [ 2 ] EMSを発症するリスクは、トリプトファンの摂取量が多いほど、また加齢とともに増加します。[ 3 ]一部の研究では、特定の遺伝子多型がEMSの発症に関連している可能性が示唆されています。[ 4 ]好酸球増多症の存在は、異常に重度の筋肉痛とともに、EMSの中核的な特徴です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

兆候と症状

EMSの初期段階である急性期は3～6ヶ月続き、呼吸困難や筋肉痛、痙攣などの筋肉障害が現れますが、激しい場合もあります。筋力低下はこの段階では特徴的ではありませんが、筋肉の硬直を経験する人もいます。その他の症状としては、咳、発熱、倦怠感、関節痛、浮腫、しびれやチクチク感などがあり、通常は手足に現れます。[ 8 ]

急性期に続いて慢性期が続きます。好酸球性筋膜炎が主に四肢に発症することがあります。しびれ、感覚亢進、筋力低下、そして時には心臓や消化器の機能障害といった中枢神経系の症状が現れることがあります。この段階では、ある程度の疲労感があり、筋肉痛（非常に激しい場合もあります）と呼吸困難が持続します。[ 8 ]

出現と調査

好酸球増多症・筋肉痛症候群の最初の症例は1989年11月に疾病管理予防センター（CDC）に報告されたが、その2～3年前にも症例が発生していた。[ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]合計で1,500件以上の好酸球増多症・筋肉痛症候群の症例がCDCに報告され、少なくとも37人の関連死が報告された。予備調査でこのアウトブレイクがトリプトファンの摂取に関連していることが明らかになった後、米国食品医薬品局（FDA）は1989年にトリプトファンサプリメントを回収し、1990年にはほとんどの一般販売を禁止した。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]他の国々もこれに追随した。

その後の疫学研究では、EMSは日本の大手メーカーである昭和電工が供給したL-トリプトファンの特定のバッチに関連していることが示唆された。[ 13 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]最終的に、昭和電工のL-トリプトファンの最近のバッチが微量の不純物に汚染されていたことが明らかになり、これが1989年のEMS発生の原因であると考えられるようになった。L-トリプトファンは、昭和電工の肥料工場の開放タンクで培養された細菌によって生成された。[ 13 ] [ 19 ] [ 20 ]最終的に合計63の微量汚染物質が特定されたが、そのうちEMSと関連付けられたのは6つのみであった。[ 3 ] [ 21 ]化合物EBT（1,1'-エチリデンビス-L-トリプトファン、別名「ピークE」）は、最初の分析で識別できた唯一の汚染物質でしたが、その後の分析でPAA（3-(フェニルアミノ)-L-アラニン、別名「UV-5」）とピーク200（2[3-インドリルメチル]-L-トリプトファン）が明らかになりました。EMSに関連する残りの未解析ピークのうち2つは、後に3a-ヒドロキシ-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ-[2,3-b]-インドール-2-カルボン酸（ピークC）と2-(2-ヒドロキシインドリン)-トリプトファン（ピークFF）であると判定されました。これらは、精密質量LC-MS、LC-MS/MS、および多段質量分析（MS n）を使用して特性評価されました。[ 22 ] 6つの汚染物質のうち最後の1つ（ピークAAA/「UV-28」、[ 23 ]「EMSと最も関連のある汚染物質」[ 3 ]）は、2つの関連する鎖異性体として特徴付けられている。ピークAAA 1（(S)-2-アミノ-3-(2-((S,E)-7-メチルノナン-1-エン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸、L-トリプトファンと7-メチルノナン酸の縮合物）とピークAAA 2（(S)-2-アミノ-3-(2-((E)-デカ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸、L-トリプトファンとデカノ酸の縮合物）である。[ 24 ]これらのバッチで特定された特定の微量不純物とEMSの影響との間に一貫した関係が確立されたことはこれまでなかった。 EMS。特にEBTが原因として頻繁に挙げられているが、EBTレベルとEMSの間には統計的に有意な関連はない。[ 3 ] 63の微量汚染物質のうち、2つのAAA化合物のみがEMSの症例と統計的に有意な関連を示した（p値0.0014）。[ 24 ]

ほとんどの研究は個々の汚染物質とEMSを関連付ける試みに焦点を当てているため、他の考えられる原因または寄与因子に関する詳細な研究は比較的不足しています。トリプトファン自体は、EMSの潜在的に主要な寄与因子として関与している可能性があります。[25] この理論の批判者は、この仮説はEMSの発生前および発生後にEMSの報告がほとんどなかったことを説明できないと主張していますが、[ 26 ]この仮説は、1989年の発生直前にトリプトファンの使用が急増したことを考慮に入れておらず、EMSの発生の遺産とその後のトリプトファンの使用に対するFDAの長期禁止の強い影響を無視しています。[ 25 ]重要なのは、この報告では、最初の流行の前後に発症したEMS症例が多数存在することも無視されている点だ。その中には、トリプトファンを検査した結果、昭和電工のトリプトファンの汚染ロットに含まれていた汚染物質が含まれていなかった症例が少なくとも1件、その他のサプリメントがEMSを誘発した症例、カシューナッツの過剰摂取による食事性L-トリプトファンの過剰摂取がEMSを誘発した症例などがある。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 25 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]カナダで行われた大規模な分析では、 CDCのEMS基準を満たしながらもトリプトファンに曝露したことのない患者が多数発見され、「これまでの研究の因果関係の解釈に疑問が生じている」。[ 6 ] [ 30 ]他の研究では、トリプトファンとEMSの関連性に関する多くの疫学研究に多くの重大な欠陥があることが指摘されており、その結果の妥当性に重大な疑問が投げかけられています。[ 31 ] [ 32 ] FDAは、「他のブランドのL-トリプトファン、またはL-トリプトファン自体は、不純物のレベルや存在に関わらず、EMSの原因または発症に寄与するものとして排除することはできませんでした」と結論付けています。[ 13 ]動物実験でも、トリプトファン自体が「感受性の高い人が単独で、または製品の他の成分と組み合わせて摂取すると、EMSの病理学的特徴を引き起こす」ことが示唆されています。[ 13 ] [ 33 ]

感染拡大当時、昭和電工は製造手順に変更を加えており、それが影響を受けたトリプトファンのロットで検出された汚染物質の発生源と関係していると考えられていた。重要な変更点は、各バッチの精製に使用する活性炭の量を20kg超から10kgに減らしたことだった。[ 3 ]汚染されたバッチの一部では、逆浸透膜を用いて特定の不純物を除去する別のろ過工程も省略されていた。[ 3 ]さらに、トリプトファンの合成に使用された細菌培養は、トリプトファンの生産性を高めるために遺伝子組み換えされたバチルス・アミロリケファシエンス株だった。遺伝子組み換え株の過去4世代は問題なく使用されていたが、汚染されたバッチに使用された第5世代が、検出された不純物の発生源である可能性があると考えられた。この主張は、遺伝子組み換え自体が汚染の主原因であると主張するために用いられてきたが、この立場は、他の既知の非遺伝子組み換え汚染原因を見落としているとして、また反遺伝子組み換え活動家が虚偽の情報でバイオテクノロジーの発展を脅かす手段として利用しているとして、激しく批判された。[ 34 ]活性炭使用量の削減と第5世代バチルス・アミロリケファシエンス株の導入はどちらもEMSの開発に関連していたが、これらの変更は重複していたため、それぞれの変更が正確に独立してどのように寄与したかは特定できなかった（ただし、特定ロットの逆浸透ろ過のバイパスは、トリプトファンの汚染ロットと有意な関連がないことが判明した）。[ 3 ]昭和電工は純度99.6%を主張していたが、「既知のEMS関連汚染物質であるEBTとPAAの量は0.01%程度と非常に少なく、容易に検出を逃れる可能性がある」と指摘されていた。[ 3 ]

FDAによるトリプトファンの販売制限は2001年に緩和され、2005年に完全に解除されました。[ 35 ] [ 36 ] L-トリプトファンの最初の禁止以来、哺乳類におけるこの化合物の通常の代謝物である5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）は、人気のある代替栄養補助食品となっています。[ 37 ]

規制対応

FDAは2001年2月にトリプトファンの販売とマーケティングに対する規制を緩和したが[ 13 ]、免除用途以外でのトリプトファンの輸入は2005年まで制限し続けた[ 27 ]。

診断

EMSの診断基準は広く受け入れられているものではない。一般的には、皮膚および皮下組織の腫脹、硬結、肥厚、ならびにリンパ球およびマクロファージの集積を伴う筋膜肥厚（好酸球浸潤の有無は問わない）が認められる場合に診断が確定する。軽微な基準としては、好酸球増多＞0.5×109/L、高ガンマグロブリン血症＞1.5g/L、筋力低下、アルドラーゼ上昇、Groove signおよび／または橙皮状皮膚、およびMR T2強調画像における筋膜高信号などが挙げられる。MRIは筋膜内の信号強度増加を示す最良の画像診断法と考えられている。代替検査としては、診断には陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（PET-CT）、臨床経過観察には超音波検査がある。[ 38 ]

処理

治療は、L-トリプトファン含有製品の中止とグルココルチコイドの投与です。ほとんどの患者は完全に回復するか、症状が安定するか、あるいは緩やかな回復が見られますが、最大5%の患者が致命的となることもあります。

参照

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