神経変性疾患のエピジェネティクス
研究分野

良性家族性大頭症患者の頭部の傍矢状方向MRI

神経変性疾患は、末梢神経系または中枢神経系のニューロンの変性に関連する複雑な疾患の不均一なグループです。その根本的な原因は非常に多様で、様々な遺伝的要因や環境要因によって複雑化しています。これらの疾患はニューロンの進行性の劣化を引き起こし、シグナル伝達の低下、場合によってはニューロン死さえも引き起こします。末梢神経系疾患は、障害の影響を受ける神経細胞の種類（運動神経、感覚神経、またはその両方）によってさらに分類できます。これらの疾患の効果的な治療は、根本的な分子病理と遺伝病理の理解不足によって妨げられることがよくあります。エピジェネティック療法は、神経変性疾患で異常発現した遺伝子の発現レベルを修正する方法として研究されています。

運動ニューロンの神経変性疾患は、筋の収縮や弛緩などの随意筋の制御に関与する運動ニューロンの変性を引き起こす可能性があります。この記事では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）と脊髄性筋萎縮症（SMA）のエピジェネティクスと治療について説明します。他の運動ニューロン疾患の詳細については、運動ニューロンファクトシート[1]を参照してください。中枢神経系の神経変性疾患は、脳と脊髄に影響を及ぼす可能性があります。この記事では、アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、パーキンソン病（PD）のエピジェネティクスと治療について説明します。これらの疾患は、慢性で進行性のニューロン機能障害を特徴とし、PDのように行動異常を引き起こし、最終的にはニューロン死に至って認知症になります。

感覚ニューロンの神経変性疾患は、聴覚や視覚などの感覚情報の伝達に関与する感覚ニューロンの変性を引き起こす可能性があります。感覚ニューロン疾患の主なグループは、遺伝性感覚自律神経障害（HSAN）であり、HSAN I、HSAN II、シャルコー・マリー・トゥース病2B型（CMT2B）などがあります。[2] [3]一部の感覚ニューロン疾患は神経変性疾患として認識されていますが、分子病理学におけるエピジェネティックな要因は未だ解明されていません。

エピジェネティクスとエピジェネティック医薬品

ユークロマチンの位置を示すヒト細胞の核

エピジェネティクスという用語は、遺伝子制御の3つのレベル、すなわち(1) DNAメチル化、(2)ヒストン修飾、(3)非コードRNA （ncRNA）機能を指す。簡単に言うと、ヒストンを介した転写制御は、DNAがヒストンコアに巻き付くことで起こる。このDNA-ヒストン構造はヌクレオソームと呼ばれ、DNAがヌクレオソームに強く結合し、ヌクレオソーム列が互いに圧縮されているほど、ヒストン付近またはヒストンに巻き付いたDNA配列内の遺伝子の転写に対する抑制効果は大きくなり、逆もまた同様である（すなわち、DNA結合が緩み、圧縮が緩和されると、比較的抑制が解除された状態となり、通性ヘテロクロマチン、またはさらに抑制が解除されたユークロマチンが生じる）。最も抑制的な状態では、DNA-ヒストン構造は、それ自体や他の足場タンパク質への多くの折り畳みを含み、構成的ヘテロクロマチンを形成する。このクロマチン構造は、これら3つのレベルの遺伝子制御によって媒介されます。神経変性疾患の治療において最も関連性の高いエピジェネティック修飾は、DNAメチル化と、メチル化またはアセチル化を介したヒストンタンパク質の修飾です。[4] [5]

エピジェネティック医薬品は、DNAまたはヒストンの修飾に関与するタンパク質を標的とする。現在のエピジェネティック医薬品には、HDAC阻害剤（HDACi）、HATモジュレーター、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤などがあるが、これらに限定されない。[7] [8]神経変性疾患に対する使用が試験されているエピジェネティック医薬品の大部分はHDAC阻害剤であるが、一部のDNMT阻害剤も試験されている。エピジェネティック医薬品による治療の大部分はマウスモデルで実施されているが、いくつかの実験はヒト細胞やヒト薬物試験で実施されている（下の表を参照）。一部のエピジェネティック医薬品（酪酸ナトリウムなどのHDACiなど）は標的に対して非特異的であるため、望ましくないエピジェネティック修飾を引き起こすオフターゲットエピジェネティックマークの可能性があるため、エピジェネティック医薬品を神経変性疾患の治療に使用することには固有のリスクがある。

エピジェネティック医薬品
関数 分類 薬 ALS 広告 高画質 PD SMA
DNAメチル化阻害剤 シチジンの化学類似体 アザチオプリン M（ny） M（ny）
HDAC阻害剤（小分子） ベンズアミド M344 MC 19
脂肪酸 酪酸ナトリウム M (y) 5, 6, 7  ; H (ny) D (y) 11 M (y) 14 ; R (y) 15 ;

D (y) 16, 18 ; H (ny)

MC 20 ; M (y) 21 ; H (ny)
フェニル酪酸ナトリウム M (y) 1 ; H (y) 2 M (y) 8 ; H (ny) H（ys）12 MC 20 ; H (v) 21, 22
バルプロ酸 M (y) 2 ; H (ni) 3 M (y) 9 ; H (ny) D (y) 11 R (y) 17 ; H (ny) MC 23, 24 ; M (y) 25 ;

H (v) 26, 27, 28, 29

ヒドロキサム酸 トリコスタチンA M (y) 4 ; H (ny) M (y) 10 ; H (ny) MC 13 ; D (y) 11 M (y) 30, 31 ; H (ny)
ボリノスタット（スベラニロヒドロキサム酸-SAHA） M (y) 9 ; H (ny) MC 13 ; D (y) 11 D (y) 18 MC 32, 33 ; M (y) 34 ; H (ny)
疾患：筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、脊髄性筋萎縮症（SMA）、パーキンソン病（PD）
試験対象：マウス（M）、マウス細胞のみ（MC）、ヒト（H）、ショウジョウバエ（D）、ラット（R）
治療は成功したか: はい (y)、はい、ただし副作用あり (ys)、まだ成功していない (ny)、一定でない (v)、改善なし (ni)
参考文献：列（疾患）順、行（薬剤）順でリストアップ
ALS : (1) [9] [10] (2) [11] (3) [12] (4) [13]
西暦：（5）[14]（6）[15]（7）[16]（8）[15]（9）[17]（10）[18]
HD : (11) [19] (12) [20] (13) [21]
PD : (14) [22] (15) [23] (16) [24] (17) [25] (18) [26]
SMA : (19) [27] (20) [28] (21) [29] (22) [30] (23) [31] (24) [32] (25) [33] (26) [34] (27) [35] (28) [36] (29) [37] (30) [38] (31) [39] (32) [40] (33) [41] (34) [42]

運動ニューロンの神経変性疾患

筋萎縮性側索硬化症（ALS）

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、ルー・ゲーリック病としても知られ、神経変性を伴う運動ニューロン疾患です。体内のすべての骨格筋は、神経筋接合部を介して脳から筋肉へ信号を伝える運動ニューロンによって制御されています。運動ニューロンが変性すると、筋肉は脳からの信号を受け取れなくなり、萎縮し始めます。ALSは、筋肉の硬直、筋肉のけいれん、筋萎縮による進行性の筋力低下を特徴とします。ALSの初期症状が現れる体の部位は、体のどの運動ニューロンが最初に損傷を受けるかによって異なり、通常は四肢です。病気が進行するにつれて、ほとんどの患者は歩くことや腕を使うことができなくなり、最終的には話すこと、飲み込むこと、呼吸することに困難をきたします。ほとんどの患者は認知機能を保持し、感覚ニューロンは一般的に影響を受けません。患者は40歳を過ぎてから診断されることが多く、発症から死亡までの平均生存期間は約3～4年です。最終段階では、運動ニューロンと呼吸に必要な筋肉の変性により、患者は眼筋の随意的な制御を失い、呼吸不全や肺炎で死亡することがよくあります。現在、ALSを完治させる治療法はなく、延命につながる可能性のある治療法しかありません。

遺伝学と根本的な原因

現在までに、ALSには複数の遺伝子とタンパク質が関与していることが示唆されています。これらの遺伝子とその原因となる変異の多くに共通する特徴の一つは、運動ニューロンにおけるタンパク質凝集体の存在です。[43] ALS患者に共通するその他の分子学的特徴としては、RNA代謝の変化[44]とヒストンの全般的な低アセチル化[45]が挙げられます。

21番染色体
SOD1
スーパーオキシドディスムターゼタンパク質をコードする21番染色体上のSOD1遺伝子は、症例の2％に関連し、常染色体優性遺伝すると考えられている。[46] ALS患者において、進行度の異なるSOD1遺伝子の多様な変異が報告されている。SOD1タンパク質は、ミトコンドリアで生成される、自然に発生するが有害なスーパーオキシドラジカルを破壊する役割を担う。ALSに関連するSOD1変異のほとんどは機能獲得型変異であり、タンパク質は酵素活性を保持するものの、運動ニューロンに凝集して毒性を引き起こす。[47] [48]正常なSODタンパク質は、細胞ストレスが原因で、他のALS症例にも関与している可能性がある。[49] SOD1の機能獲得型変異を介したALSマウスモデルが開発されている。[50]
c9orf72
c9orf72と呼ばれる遺伝子は、ALSおよびALS-FTDに関連して、遺伝子の非コード領域にヘキサヌクレオチド反復配列を持つことが判明した。[51]これらのヘキサヌクレオチド反復配列は、家族性ALS症例の最大40%、散発性ALS症例の最大10%に存在する可能性がある。C9orf72は、おそらく小さなGTPaseのグアニン交換因子として機能するが、これはALSの根本的な原因とは関連がないと考えられる。[52]これらのヘキサヌクレオチド反復配列は、c9orf72 mRNA転写産物から切り出され、罹患細胞の核に蓄積した後、細胞毒性を引き起こす可能性が高い。[51]
UBQLN2
UBQLN2遺伝子は、細胞内のユビキチン化タンパク質の分解を制御するタンパク質ユビキリン2をコードしています。UBQLN2の変異はタンパク質分解を阻害し、異常なタンパク質凝集を介して神経変性を引き起こします。 [53]このタイプのALSはX染色体連鎖優性遺伝であり、認知症を伴うこともあります。

HDAC阻害剤によるエピジェネティック治療

ALS患者およびマウスモデルでは、ヒストンの低アセチル化が全般的に見られ、最終的には細胞のアポトーシスを誘発する可能性があります。 [54]マウスを用いた実験では、HDAC阻害剤はこの低アセチル化を抑制し、異常にダウンレギュレーションされた遺伝子を再活性化し、アポトーシスの開始を阻害します。[13] [55]さらに、HDAC阻害剤は試験管内実験でSOD1タンパク質の凝集を阻害することが知られています。[56]

フェニル酪酸ナトリウム
SOD1マウスALSモデルにおけるフェニル酪酸ナトリウム投与では、運動能力と協調性の改善、神経萎縮と神経損失の減少、体重増加の増加が認められた。 [9] [10]また、プロアポトーシス因子の放出も抑制され、ヒストンアセチル化が全体的に増加した。[55] ALS患者におけるフェニル酪酸を用いたヒト試験では、ヒストンアセチル化がいくらか増加したが、この研究では治療によってALS症状が改善したかどうかは報告されていない。[11]
バルプロ酸シド
マウスを用いた研究では、バルプロ酸がヒストンのアセチル化レベルを回復させ、生存促進因子のレベルを上昇させ、マウスの運動能力が改善したことが示された。[57]しかし、この薬はALSの発症を遅らせたものの、寿命を延ばしたり、神経支配障害を予防したりすることはなかった。[58] ALS患者を対象としたバルプロ酸のヒト試験では、生存率の改善や進行の遅延は見られなかった。[12]
トリコスタチンA
マウスALSモデルにおけるトリコスタチンAの試験では、脊髄ニューロンのヒストンアセチル化が回復し、軸索脱髄が減少し、マウスの生存率が向上しました。[13]

脊髄性筋萎縮症（SMA）

アルファ運動ニューロンは基底板（基底膜）から派生します。

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、 SMN1遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性運動ニューロン疾患です。[59]症状は、SMAの各サブセットおよび疾患の進行期によって大きく異なります。一般的な症状としては、四肢および呼吸筋を含む全身の筋力低下と筋緊張低下があり、歩行、呼吸、摂食に困難が生じます。SMAの種類によっては、乳児期から成人期まで発症する可能性があります。SMNタンパク質は一般的に運動ニューロンの生存を促進するため、SMN1の変異は運動ニューロンの緩やかな変性を引き起こし、全身の筋萎縮が進行性に進行します。具体的には、時間の経過とともにSMNタンパク質のレベルが低下すると、脊髄前角および脳のα運動ニューロンが徐々に死滅します。筋肉は、運動ニューロンおよび中枢神経系との連結によって筋肉の維持を刺激されるため、運動ニューロンの変性とそれに続く筋肉の脱神経は、筋肉の制御の喪失と筋萎縮につながります。下肢の筋肉が最初に影響を受けることが多く、続いて上肢の筋肉が影響を受け、呼吸筋や咀嚼筋が影響を受けることもあります。一般的に、近位筋は遠位筋よりも常に影響を受けます。

遺伝的原因

脊髄性筋萎縮症は、SMN1（Survival of Motor Neuron 1）遺伝子の遺伝子変異と関連しています。SMNタンパク質はニューロンに広く発現しており、スプライソソームの構築、mRNA軸索輸送、発達過程における神経突起の伸展、神経筋接合部の形成など、ニューロン内で多くの機能を担っています。SMAにおける原因となる機能喪失は現在のところ不明です。

SMN1 はヒト染色体 5のテロメア領域に位置し、セントロメア領域に SMN2 も含まれています。SMN1 とSMN2は、イントロン 6 とエクソン 8 が出会う場所に選択的スプライシング サイトをもたらす SMN2 の1 つのヌクレオチドの変化を除いて、ほぼ同じです。この 1 つの塩基対の変化により、SMN2 転写産物のわずか 10～20% が完全に機能する SMN タンパク質となり、80～90% の転写産物がすぐに分解される切断されたタンパク質となります。ほとんどの SMA 患者は SMN2 遺伝子の 2 つ以上のコピーを持っており、コピー数が多いほど病気の重症度は低下します。[60]ほとんどの SMA 患者はエクソン 7 に点突然変異または欠失があり、多くの場合、SMN2 タンパク質の切断および分解バージョンに似たタンパク質産物をもたらします。SMA 患者では、この少量の機能的な SMN2 タンパク質産物により、一部のニューロンが生き残ることができます。

SMN2遺伝子活性化によるエピジェネティック治療

SMAはエピジェネティックなメカニズムによって引き起こされるわけではないが、エピジェネティックなマークを標的とする治療薬は、SMA患者の症状をいくらか緩和し、病気の進行を止めたり、さらには逆転させたりできる可能性がある。SMN2遺伝子のコピー数が多いSMA患者の症状は比較的軽度であることから、研究者らは、SMN2 mRNAの発現を増加させるエピジェネティック薬がニューロン内の機能性SMNタンパク質の量を増加させ、SMAの症状を軽減すると予測した。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、SMN2 mRNAの発現を増加させるために試験された主な化合物である。HDACを阻害すると、理論的にはSMN2遺伝子座の過剰アセチル化が可能になり、SMN2の発現が増加する。[41]これらのHDAC阻害剤（HDACi）の多くは、マウスSMN1遺伝子のさまざまな変異を通じて作成されたSMAのマウスモデルで最初に試験される。マウスに改善が見られ、薬剤がそれほど多くの副作用や毒性を引き起こさない場合、その薬剤はヒトの臨床試験で使用される可能性がある。以下の HDAC 阻害剤すべてを用いたヒト臨床試験は非常に多様であり、患者の正確な SMA サブタイプによって影響を受けることがよくあります。

キシノスタット（JNJ-26481585）
クイシノスタットは低用量でも効果があり、SMAのマウスモデルにおいて神経筋機能をいくらか改善したが、生存率は向上しなかった。[61]ヒトに対する臨床試験は実施されていない。
酪酸ナトリウム
酪酸ナトリウムは、SMAマウスモデルで試験された最初のHDAC阻害剤でした。SMAマウスの寿命を35%延長し、脊髄組織中のSMNタンパク質レベルの上昇を示しました。[28] [29]しかし、酪酸ナトリウムはこれまでヒト臨床試験では使用されていません。
フェニル酪酸ナトリウム
フェニル酪酸ナトリウムは細胞培養においてSMN2全長mRNA転写産物を増加させるが、効果を維持するためには薬剤の適用を繰り返す必要がある。[28]ヒト試験では様々な結果が示されており、ある研究では血中のSMA転写産物レベルの上昇と運動機能の改善が示されたが、[30]より大規模な試験では疾患の進行や運動機能への影響は見られなかった。[29]
バルプロ酸
SMA患者の細胞に添加されたバルプロ酸は、 SMN2 mRNAおよびタンパク質レベルを増加させ、薬剤がSMN2プロモーターを直接活性化することが明らかになった。[31] [32] SMAマウスモデルでは、バルプロ酸を飲料水に添加したところ、運動ニューロン密度が回復し、運動ニューロン数が増加した（8ヶ月間）。[33]ヒトでの試験結果は非常にばらつきがあり、一部の試験ではSMN2レベルの増加と筋力の増加が見られたものの、他の試験では全く効果が見られなかった。[35] [34] [36] [37]
M344
M344は線維芽細胞培養において有望な結果を示し、SMN2転写産物を調節することが知られているスプライシング因子のレベルを上昇させるベンザミドであるが、この薬剤は毒性があると判断され、研究は生体内試験に進んでいない。[27]
トリコスタチンA
トリコスタチンAによる治療はマウスにおいて有望な結果を示しています。ある研究では、発症初期SMAマウスモデルにおいて、トリコスタチンAと追加栄養の併用により、運動機能と生存率が向上し、筋肉の進行性脱神経が遅延することが示されました。[38] SMAマウスモデルを用いた2つ目の研究では、毎日の投与によりSMN2転写産物の増加が示されました。[39]ヒトを対象とした臨床試験は実施されていません。
ボリノスタット（SAHA）
ボリノスタットは第二世代の阻害剤であり、毒性が比較的低く、低濃度でも細胞培養で効果があることがわかっており[40]、SMN2プロモーターにおけるヒストンのアセチル化を増加させます[41] 。SMAマウスモデルでは、SAHA治療により体重増加、筋肉と脊髄におけるSMN2転写産物レベルの上昇、運動ニューロンの喪失と脱神経の抑制が見られました[42] 。ヒトを対象とした臨床試験は実施されていません。

重症筋無力症

重症筋無力症は、神経筋接合部のシナプスに影響を及ぼす自己免疫疾患であり、主に胸腺でB細胞によって産生される抗体が、シナプス後ニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）およびその他のNMJシナプス後受容体（MuSK-Rおよび低密度リポタンパク質受容体）と結合します。これらの抗体には、アセチルコリン受容体抗体、MuSK抗体、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質4抗体（LRP4-Ab）が含まれます。[62]抗体がそれぞれの受容体に結合すると、これらの受容体が破壊され、シナプス後アセチルコリン受容体の数が減少し、アセチルコリン輸送量全体が減少します。疾患の症状には、過度の使用による筋力低下（疲労を伴う）が含まれますが、休息により改善します。筋力低下による特徴的な症状には、眼瞼下垂、複視、嚥下障害、異常言語などがあります。[63]

重症筋無力症は比較的まれな疾患で、10万人あたり3～30人程度に発症しますが、過去数十年間で増加傾向にあります。年齢と性別によって、重症筋無力症には2つのタイプがあります。1つは早期発症型で、女性に多く発症します。もう1つは晩発型で、男性に多く発症します。[63]

エピジェネティック因子

重症筋無力症の遺伝学的根拠については広範な研究が行われていますが、遺伝性疾患であることを示唆する証拠は得られていません。[64]また、重症筋無力症へのエピジェネティックな寄与についても広範な研究が行われています。[65] DNAメチル化と、miRNA（マイクロRNA）や長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）などのノンコーディングRNAは、重症筋無力症の発症リスクを高める上で重要な役割を果たすエピジェネティック因子です。さらに、胸腺は免疫応答において重要な臓器であり、異常なmiRNA発現やDNAメチル化によって悪影響を受けることがよくあります。

miRNA

マイクロRNA（miRNA）は、標的mRNAに結合する一本鎖のノンコーディングRNAです。miRNAは、免疫系のB細胞やT細胞において、翻訳阻害やmRNA鎖の分解によって遺伝子発現を制御します。重症筋無力症においては、miRNAの機能異常が免疫制御の病態形成と関連しており、それぞれのmiRNAはそれぞれ独自の下流作用を有します。

胸腺は重症筋無力症に関与する重要な内分泌器官である。正常で健康な発達においては、胸腺は時間とともに縮小する。胸腺関連重症筋無力症患者では、遅発型重症筋無力症の胸腺腫や早発型重症筋無力症の胸腺肥大と胚中心との相関が認められ、これらの病態はいずれもmiRNAの機能異常に一部起因すると考えられる。[66]遅発型重症筋無力症患者では、胸腺腫関連重症筋無力症においてmiRNA-12a-5pの発現が上昇していることが示された。miRNA-12a-5pは、正常な胸腺発達に関連することが知られ、その変化は胸腺腫に起因する遺伝子であるFoxP3の発現を阻害する。[67]さらに、胸腺腫関連重症筋無力症とmiR-376a/miR-376cの発現低下との関連が認められた。胸腺腫関連重症筋無力症では自己免疫調節が低下していることが知られており、自己免疫調節が低下した胸腺細胞では、miR-376a、miR-376c、miRNA-12a-5pの発現が同時に低下していた。[67]早期発症型重症筋無力症患者では、61個のmiRNAが有意に低下または上昇していることが明らかになった。最も低下していたmiRNAは、標的遺伝子がCCL21であるmiR-7-5pであった。 CCL21は、早期発症型重症筋無力症患者の胸腺において異常にB細胞を動員することが知られており、早期発症型重症筋無力症患者において高発現していることがわかっており、胸腺肥大において異常に大量のB細胞が認められる原因を説明できる可能性がある。[68]

胸腺機能の変化に関連するmiRNA以外にも、重症筋無力症と相関する重要なmiRNAがいくつかあります。miR-15クラスター（miR-15a、miR-15b、miR-15c）は、そのダウンレギュレーションによってT細胞シグナル伝達に関与する標的遺伝子であるCXCL10の発現が上昇するという点で、自己免疫との関連が示されました。CXCL10の発現は、重症筋無力症患者の胸腺でも増加していることが示されました。[69]さらに、miR-146は重症筋無力症患者においてアップレギュレーションされていることがわかりました。これらのmiR-146がアップレギュレーションされている患者では、TLR4、CD40、CD80など、様々な免疫応答に対応するタンパク質も同時に増加していました。[70]

DNAメチル化

DNAメチル化は、アデニンまたはシトシン塩基にメチル基が付加されるエピジェネティックなプロセスであり、シトシンのメチル化が起こると、その配列が抑制される。[71] DNAメチル化は、広く研究されていないが、重症筋無力症を発症する可能性を高める要因であることが判明している。中国の研究では、重症筋無力症患者では、病気の全期間を通して対照群と比較して、CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原-4）遺伝子が高度にメチル化されていることが明らかになっている。CTLA-4遺伝子は、キラーT細胞上に提示され、免疫応答を抑制することができる同名の抗原を生成する。この遺伝子のメチル化は、抗原CTLA-4の生成を抑制し（これは重症筋無力症患者の大多数に見られるパターン）、重症筋無力症で見られる免疫応答の亢進を説明できる。[72]さらに、胸腺異常を伴う重症筋無力症患者（重症筋無力症患者の約10～20%）[73]は、他の重症筋無力症患者よりもCTLA-4のメチル化レベルがさらに高かった。これらの症例で特定の遺伝子が高メチル化される理由については広範な研究は行われていないが、重症筋無力症に関する情報は、主に重症筋無力症患者におけるDNAメチルトランスフェラーゼ遺伝子DNMT1、DNMT3A、およびDNMT3Bの上方制御を示唆している。[74]

胸腺腫関連晩発性重症筋無力症患者では、CTLA-4メチル化に加えて、成長ホルモン分泌促進因子受容体遺伝子の高メチル化が認められた[75] 。成長ホルモン分泌促進因子受容体の高メチル化は様々な癌で検出されているが、胸腺腫関連重症筋無力症の発症との相関が示されたのはごく最近のことである。胸腺腫関連重症筋無力症患者の約4分の1に認められるにもかかわらず、この疾患の信頼できるバイオマーカーではなく、疾患進行との関連性は十分に解明されていない。

長いncRNA

長鎖ncRNA（lncRNA）は、タンパク質コード遺伝子の発現の重要な転写後修飾因子である、2番目のタイプの非コードRNAです。これらも重症筋無力症で重要な役割を果たしています。その異常な調節は、下流遺伝子の差次的発現を引き起こす可能性があります。たとえば、lncRNAインターフェロンガンマアンチセンスRNAの差次的発現は、HLA-DRBとHLA-DOBの発現を負に制御します。[75]これら2つの遺伝子は、内因性タンパク質と外来タンパク質を区別することで、体の自己免疫反応に関与しています。[76]致死的な（let）-7 lncRNAのダウンレギュレーションを伴う重症筋無力症患者で見られるように、let-7 lncRNAのレベルは、サイトカイン分泌/活性化、抗原提示、およびマクロファージ活性を阻害する遺伝子であるインターロイキン（IL）-10のレベルと負の相関関係にあることも判明しました。[77]また、抗腫瘍効果も示しています。[78]したがって、let-7 lncRNAとIL-10レベルとの間の負の相関と、それが重症筋無力症の発症に及ぼす特定の影響は不明確である。

lncRNAは、下流標的遺伝子の異常な制御に加え、競合する内因性RNA（ceRNA）として作用することで発現にも影響を与えます。競合する内因性RNA理論は、共通のmiRNA結合部位を共有する転写産物は、これらの同一のmiRNAに結合するために競合し、このようにlncRNAがmiRNAに結合して下流の結合活性を制御し、その機能に影響を与えるというものです。重症筋無力症の場合、lncRNA低分子核小体RNA宿主遺伝子（SNHG）16は、IL-10と一般的に会合するmiRNAであるlet-7c-5pを競合する内因性RNAとして吸着することで、IL-10の発現を制御します。

エピジェネティック治療

循環 miRNA の量を検出することで、重症筋無力症の診断、個々の予後、必要な治療のレベルを判断できます。

免疫抑制剤は、アセチルコリン受容体結合抗原を提示するT細胞における過剰な免疫反応を抑制するため、重症筋無力症の治療における臨床研究において大きな割合を占めています。[66] miR-146の過剰発現により、早期発症の重症筋無力症患者は抗原特異的な抑制効果を示すことが研究で示されています。これは、重症筋無力症患者の免疫反応を抑制し、予後を改善する可能性を示唆しています。同様に、miR-155は、重症筋無力症に関連する胸腺炎症および免疫反応と相関することが証明されています。miR-155の抑制がこれらの異常な効果を軽減できる可能性について研究が進められています。[66]最後に、miRNAのmiR-150-5pとmiR-21-5pは、アセチルコリン受容体抗体を持つ重症筋無力症患者で一貫して上昇していることが示されている（重症筋無力症のMuSK結合変異体とは対照的）。したがって、これら2つのmiRNAは、重症筋無力症のこの変異体を検出するための信頼できるバイオマーカーである。[79]

中枢神経系の神経変性疾患

アルツハイマー病（AD）

アルツハイマー病（AD）は、高齢者に最も多くみられる認知症です。この疾患は、行動面では短期記憶喪失に始まる認知機能の慢性的かつ進行性の低下、神経学的にはミスフォールドしたタウタンパク質とそれに伴う神経原線維変化、そしてアミロイドβ老人斑の蓄積を特徴とします。ADの原因として、アミロイド前駆体タンパク質（APP）やプレセニリン1および2遺伝子の変異、アポリポタンパク質Eアレルε4の家族性遺伝など、いくつかの遺伝的因子が特定されています。これらの共通因子に加えて、アルツハイマー病において発現変化を示す他の多くの遺伝子があり、その中にはエピジェネティック因子に関連するものもあります。

エピジェネティック因子

脳由来神経栄養因子
ncRNA
βアミロイド切断酵素遺伝子BACE1内のイントロンからアンチセンスコードされるncRNAは、 ADに関与している。[6] このncRNA、BACE1-AS（アンチセンスの略）は、BACE1のエクソン6と重複し、 BACE1 mRNA転写産物の安定性を高める役割を担っている。遺伝子名が示すように、BACE1はアミロイド前駆体タンパク質を不溶性のアミロイドβに切断する酵素タンパク質であり、このアミロイドβはその後、老人斑へと凝集する。BACE1 -ASによってBACE1 mRNAの安定性が高まると、より多くのBACE1 mRNAがBACE1タンパク質への翻訳に利用できるようになる。
miRNA
ADの進行において、miRNAが何らかの役割を果たすことは一貫して示されていません。miRNAは、翻訳阻害やRNAi経路への関与を介して転写後遺伝子サイレンシングに関与しています。いくつかの研究では、神経免疫関連インターロイキン-1R関連キナーゼIRAK1およびIRAK2の発現を異なる形で制御するmiRNA-146aのヒトAD脳における発現上昇が示されています。一方、他の研究では、脳におけるmiRNA-9の発現上昇または発現低下が示されています。[80]
DNAメチル化
アルツハイマー病の症例では、全体的な DNA の低メチル化と遺伝子特異的な高メチル化が観察されていますが、特にヒトの脳の研究では、研究結果が異なります。仮説的には、CpG アイランドは遺伝子プロモーターで最も多く見られるため、全体的な低メチル化は全体的な転写の増加と関連しているはずです。一方、遺伝子特異的な高メチル化は、これらの高メチル化遺伝子がメチル化マークによって抑制されていることを示しています。一般的に、学習と記憶に関連する遺伝子の抑制的な高メチル化は、神経炎症遺伝子とアルツハイマー病の病理学的発現に関連する遺伝子の脱抑制的な低メチル化と併せて観察されています。アルツハイマー病の一卵性双生児では、健康な双生児と比較して、長期記憶に関連する側頭葉新皮質ニューロンのメチル化が減少していることがわかりました。[81] CpGジヌクレオチドの全般的な低メチル化は、ヒトAD患者の海馬[82]および嗅内皮質第II層[83]でも観察されており、どちらもAD病態に感受性が高い。免疫測定法によるこれらの結果は、CpGメチル化状態に敏感なCpG変換技術である重亜硫酸塩シーケンシングによってDNA配列を調べた研究によって疑問視されている。重亜硫酸塩シーケンシングでは全般的な低メチル化が観察されている[84] [85] 。
COX-2
個々の遺伝子レベルでは、COX-2の低メチル化とそれによる抑制解除が起こり、その阻害により炎症や疼痛が軽減されるほか、長期記憶に重要な神経栄養因子であるBDNFの高メチル化も起こる。 [85]多くの遺伝子の中でもBDNF の制御に関与する活動依存性転写因子であるCREB ​​の発現も、 AD 脳では高メチル化とそれによる抑制が見られ、BDNF の転写がさらに減少することがわかっている。[85] さらに、主要なシナプス小胞タンパク質をコードする遺伝子であるシナプトフィジン ( SYP )は高メチル化とそれによる抑制が見られ、免疫シグナル伝達に関与する転写因子NF-κBは低メチル化とそれによる抑制が見られることが示されている。 [85] これらの結果を総合すると、学習と記憶、シナプス伝達、および免疫応答に関与する遺伝子の調節異常の役割が明らかになった。
低メチル化
プレセニリン1 [86] 、タウタンパク質をリン酸化させるGSK3beta [87] 、およびAPPをアミロイドβに切断して不溶性の老人斑に凝集させる酵素であるBACE1 [ 88]のプロモーターにおいて観察されている。アミロイドβによって引き起こされる抑制性の高メチル化は、脳内の主要なアミロイドβ除去酵素であるネプリライシンの遺伝子であるNEPのプロモーターにおいて観察されている。 [89] このNEPの抑制は老人斑のフィードフォワード蓄積をもたらす可能性がある。AD脳におけるBACE1-ASの増加とそれに伴うBACE1タンパク質およびアミロイドβの増加が観察されていることと相まって、[6]アミロイドβの形成、除去または凝集、および老人斑の沈着の制御には、複数レベルのエピジェネティック制御が関与している可能性がある。ある研究では、70歳までのAD患者ではAPPプロモーターのメチル化レベルが高く、70歳を超える患者ではメチル化レベルが低いことがわかったため、特定の遺伝子プロモーターにおけるDNAメチル化レベルには年齢による影響がある可能性があります。 [90] ヒトのAD脳におけるDNAメチル化の差に関する研究は、個人間の変動性の高さと、ADにつながる可能性のある要因の組み合わせが多数あるため、まだ結論が出ていません。
ヒストンマーク
ヒストン末端のリジン残基のアセチル化は典型的には転写活性化と関連し、脱アセチル化は転写抑制と関連する。ADにおける特定のヒストンマークを調査した研究は少ない。これらの研究では、ヒストン3のN末端（H3K18とH3K23）のリジン18と23のアセチル化の低下[91]と、AD脳におけるHDAC2の増加[92]が明らかにされており、どちらのマークも転写抑制と関連している。加齢に伴う認知機能低下はH4K12のアセチル化の脱制御と関連しており、この認知効果はマウスにおいてこのマークの誘導によって回復した[93] 。

治療

アルツハイマー病の予防や管理のための治療は、慢性進行性疾患であり、多くのエピジェネティック薬が遺伝子特異的ではなく、全体的に作用するため、困難を極めています。アルツハイマー病の症状を予防または緩和する他の治療法と同様に、これらの治療法はアルツハイマー病を治癒させるのではなく、一時的に症状を緩和するに過ぎません。これは、アルツハイマー病の慢性進行性の性質、そしてアルツハイマー病患者の脳におけるメチル化の多様性を浮き彫りにしています。

葉酸およびその他のビタミンB
ビタミンB群は、SAM産生につながる代謝経路に関与しています。SAMは、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）がCpGをメチル化するために利用するメチル基の供与体です。動物モデルを用いて、Fusoらはプレセニリン1、BACE1、APPの低メチル化プロモーター領域のメチル化が回復することを実証しました[94]。これは、仮説上は安定したエピジェネティック修飾であり、これらの遺伝子を抑制し、ADの進行を遅らせると考えられています。食事によるSAMの補給は、トランスジェニックADマウスにおいて酸化ストレスを軽減し、アミロイドβやリン酸化タウタンパク質などのADの神経学的特徴の蓄積を遅らせることも示されています。
アザ
カーンらは、アミロイド関連神経毒性を軽減する上でニューログロビンが果たす潜在的な役割を実証した。[ 95] DNMT阻害剤である5-アザ-2'-デオキシシチジン（AZA、またはデシタビン）は、ニューログロビン発現を調節するいくつかの証拠を示しているが、この発見はADモデルでは検証されていない。[96]
ヒストンを標的とした治療
AD脳におけるヒストンマークに関する研究は少ないものの、アルツハイマー病治療におけるHDAC阻害薬の効果を検証した研究はいくつかあります。トリコスタチンA、ボリノスタット、酪酸ナトリウムなどのクラスIおよびII HDAC阻害薬、およびニコチンアミドなどのクラスIII HDAC阻害薬は、ADの動物モデルにおける症状治療に有効であることが示されています。動物モデルでは治療薬として有望視されていますが、HDAC阻害薬の長期的な有効性に関する研究やヒト臨床試験はまだ実施されていません。
酪酸ナトリウム
酪酸ナトリウムはクラスIおよびII HDACiであり、4週間後に学習と記憶を回復し、[14]リン酸化タウタンパク質を減少させ、ADトランスジェニックマウスの海馬における樹状突起棘密度を回復させることが示されている。[15] 酪酸ナトリウムの拡散投与によるヒストンのアセチル化は特に海馬で顕著であり、この薬剤を投与されたADマウスでは学習と記憶に関与する遺伝子のアセチル化が増加した。[16]
トリコスタチンA
トリコスタチンAはクラスIおよびII HDACiでもあり、ヒストン4リジンテールのアセチル化を介して、トランスジェニックADマウスの恐怖条件付けパラダイムにおける恐怖学習を野生型レベルまで回復させます。[18]
ボリノスタット
ボリノスタットはクラスIおよびII HDACiであり、特にHDAC2を阻害し、非AD学習障害モデルにおける記憶機能を回復させるのに効果的であることが示されている。[97] ある研究では、ボリノスタットがトランスジェニックADマウスの文脈記憶障害を改善するのに効果的であることが示された。[17]

ハンチントン病（HD）

これは構造MRI画像から得られた線条体の横断面です。線条体には尾状核と被殻が含まれます。また、画像には淡蒼球も含まれており、線条体という用語を使用する場合には淡蒼球も含まれることがあります。
これは構造的MRI画像から得られた線条体の横断面です。赤で示されている線条体には、尾状核（上）、被殻（右）、そして線条体体という用語を含めると淡蒼球（左下）が含まれます。

ハンチントン病（HD）は、大脳皮質と線条体内のニューロンの進行性の変性を引き起こす遺伝性疾患であり[98]、運動機能（不随意筋収縮）の喪失、認知能力の低下（最終的には認知症につながる）、行動の変化を引き起こします。[7]

遺伝学と根本的な原因

ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子（Htt）内のグルタミンコドン反復配列（CAG）の数を増加させる常染色体優性変異によって引き起こされます。 [98] Htt遺伝子は正常な発達に役割を果たすハンチンチンタンパク質をコードしますが、その正確な機能は未だ解明されていません。[99]このCAG反復配列の長さは、発症年齢と相関しています。ハンチントン病のない人の平均では、Htt遺伝子内のCAG反復配列は36未満です。この反復配列の長さが36を超えると、神経細胞の変性とハンチントン病の身体症状の発症は、早ければ5歳（CAG反復配列＞70）から、遅ければ80歳（CAG反復配列＜39）まで幅があります。[100]

この CAG 伸長により、特定遺伝子の mRNA ダウンレギュレーション、ヒストンのアセチル化の減少、およびヒストンのメチル化の増加が引き起こされる。[101] [102]このリピートがどのように遺伝子調節異常を引き起こすかの正確なメカニズムは不明であるが、エピゲノム修飾が関与している可能性がある。早発性ハンチントン病 (5～15 歳) では、トランスジェニックマウスとマウス線条体細胞株の両方で、脳特異的なヒストン H3 の低アセチル化と、線条体内の特定ダウンレギュレーション遺伝子 (Bdnf、Cnr1、Drd2 (ドーパミン 2 受容体)、および Penk1 (プレプ​​ロエンケファリン)) でのヒストンの結合の低下が見られる。[103]晩発性および早発性ハンチントン病の両方において、Htt 変異体中のこれらのダウンレギュレーション遺伝子に関連する H3 および H4 コアヒストンは、野生型 Htt と比較して低アセチル化 (アセチル化の低下) を示している。[102] [103]この低アセチル化はクロマチンの密集とmRNAのダウンレギュレーションを引き起こすのに十分である。[102]

H3の低アセチル化に加えて、ヒト患者と変異Httを持つマウスの両方で、ヒストンH3リジン9トリメチル化のレベルが上昇している。[101] このH3-K9トリメチル化の増加は、H3-K9残基を標的としてトリメチル化するメチルトランスフェラーゼESET/SETDB1（SETドメインを持つERG関連タンパク質（ESET））の発現増加と関連している。[101]この高メチル化が、Htt変異体における特定の遺伝子抑制の開始を説明する可能性があると提案されている。[101]

HDAC阻害剤

ハンチントン病患者、およびマウスとショウジョウバエの両モデルにおいて、ヒストンH3およびH4の低アセチル化が認められます。現在、この疾患に対する治療法はありませんが、数多くのHDAC阻害剤が試験されており、Htt変異によって引き起こされる特定の症状を改善することが示されています。

  • 酪酸ナトリウム
酪酸ナトリウム処理はショウジョウバエモデルにおける神経変性を遅らせた。[19]また、酪酸ナトリウム処理はヒストンH3のアセチル化を増加させ、変異Httダウンレギュレーション遺伝子のmRNAレベルを正常化した。[103]
  • バルプロ酸
バルプロ酸投与により、ショウジョウバエモデルにおける変異Htt H3およびH4のアセチル化レベルは野生型Httに匹敵するほど上昇した。[19]
  • フェニル酪酸ナトリウム
フェニル酪酸ナトリウムを1日12～15g投与した第II相臨床試験では、Htt変異体によって抑制された遺伝子のmRNAレベルが回復したことが示されたが、吐き気、頭痛、体重増加の不安定性などの副作用も認められた。[104]フェニル酪酸は、Htt変異体マウスモデルにおいて、ヒストンのアセチル化を増加させ、ヒストンのメチル化を減少させ、生存率を高め、神経細胞の分解速度を低下させることも示されている。[20]
  • トリコスタチンA
トリコスタチンA（TSA）処理は、ショウジョウバエモデルにおいて、変異Htt H3およびH4のアセチル化レベルを野生型Httに匹敵するレベルまで増加させた。[19] TSA処理はまた、マウス線条体細胞におけるα-チューブリンリジン40のアセチル化を増加させ、脳内の神経の成長と維持に機能する脳由来神経栄養因子であるBDNFの細胞内輸送を増加させることが示されている。[105] [21]
  • ボリノスタット（SAHA）
ボリノスタット治療は、成体Htt変異体ショウジョウバエの光受容体変性を遅らせ、寿命を延ばした。[19] TSAと同様に、SAHA治療はマウス線条体細胞のα-チューブリンリジン40のアセチル化を増加させ、BDNFの細胞内輸送も増加させた。

パーキンソン病（PD）

レビー小体

パーキンソン病（PD）は、原因不明ですが、黒質のドパミン作動性ニューロンが進行性に変性する病気です。PDの発症には、いくつかの遺伝子と環境因子（農薬への曝露など）が関与している可能性があります。特徴としては、α-シヌクレイン遺伝子、SNCA、PARK2、PINK1、UCHL1、DJ1、LRRK2遺伝子の変異、および誤って折り畳まれたα-シヌクレインによるレビー小体の線維状蓄積などがあります。症状は、震え、固縮、制御された動作の障害、歩行が遅く困難など、運動障害として最も顕著に現れます。病気の後期には認知症やうつ病が発生します。レボドパやドパミン療法で症状が改善する可能性がありますが、病気の進行を止める治療法はありません。

エピジェネティック因子

ncRNA
miR-133bの減少はPD患者の中脳におけるドーパミン作動性ニューロン数の減少と相関している。[106] 一方、miR-132は中脳におけるドーパミン作動性ニューロンの分化と負の相関関係にある。[107] miR-7とmiR-153はα-シヌクレインレベル（PDの特徴）を低下させる働きがあるが、PD脳では減少している。[108]
DNAメチル化
PD患者のニューロンは、腫瘍壊死因子（TNF）αをコードする配列の低メチル化を示し、その過剰発現はニューロンのアポトーシスにつながる。[109] PD患者の脳脊髄液もTNFαの上昇を示している。[110] 研究によると、DNAメチル化とSNCAの発現の間に関連がある可能性が示唆されている。[111] [112] さらに、ヒトおよびマウスモデルでは、PD患者の核内DNMT1レベルが低下し、転写抑制に関連する低メチル化状態になることが示されている。[113]
ヒストンマーク
SNCAによってコードされるタンパク質であるα-シヌクレインは、ヒストンと結合して、HDAC の HDAC1 および Sirt2 と協調してアセチル化を防ぐことができる。[26] [114]さらに、ショウジョウバエでは 、α-シヌクレインがヒストン 3 に結合してそのアセチル化を阻害することが実証されている。[26] パーキンソン病におけるドーパミンの枯渇は、H3K4me3 の減少、およびレボドパ療法 (PD の一般的な治療) 後の H3 および H4 リジンのアセチル化レベルの低下など、抑制性のヒストン修飾と関連している。

治療

パーキンソン病（PD）モデルで試験されたエピジェネティック治療は少ないものの、有望な研究はいくつか行われています。これまでに研究された治療法のほとんどは、ヒストン修飾と、α-シヌクレインの発現と活性を媒介するヒストン修飾の役割の解析に焦点を当てています。殺虫剤やパラコートはヒストンのアセチル化を促進し、PDで見られるものと同様の神経毒性作用（ドーパミン作動性細胞のアポトーシスなど）を引き起こします。[115]それにもかかわらず、HDACisによる治療[116]は神経保護効果があるようです。

酪酸ナトリウム
様々な動物モデルを用いたいくつかの研究では、酪酸ナトリウムがα-シヌクレイン関連の神経毒性を軽減するのに効果的である可能性があることが実証されている。[22] [23]ショウジョウバエ では、酪酸ナトリウムは運動障害を改善し、早期死亡率を低下させた。[24]
バルプロ酸
PDの誘導性ラットモデルにおいて、バルプロ酸はα-シヌクレインの細胞核への移行を阻害することで神経保護効果を示した。[25]
ボリノスタット
α-シヌクレインを過剰発現するショウジョウバエのPDモデルでは、ボリノスタット（酪酸ナトリウムも同様）がα-シヌクレインを介した神経毒性を軽減した。[26]
SIRT2のsiRNA阻害
SIRT2阻害siRNAによる治療は、α-シヌクレインの神経毒性AK-1またはAGK-2を減少させる。[114]

多発性硬化症

多発性硬化症（MS）は脱髄性神経変性疾患で、原因は確認されていないが、本質的には自己免疫疾患であると広く考えられている。[117]脳と脊髄の神経の脱髄によって発症する。その症状は独特で多様であるが、目や手足に変性影響を及ぼすものが含まれる。これらは、四肢のしびれや萎縮、ショックのような感覚、麻痺、協調運動障害や震えとして現れることがある。目には、多発性硬化症により、ぼやけ、複視、痛み、視力低下が起こることがある。多発性硬化症の影響は体の他の領域にも現れる可能性があるが、主にこれらの主な症状によって特徴付けられる。これらの症状には、性機能や排泄機能の喪失、てんかんなどが含まれる。多発性硬化症にはいくつかのサブカテゴリーがありますが、ほとんどの場合、再発性疾患であり、症状の再発が長期間起こらない場合もあり、疾患の不確実性はより顕著になります。MSの根治的治療法は確立されていませんが、再発後に機能喪失を回復させるための措置を講じることができ、治療や薬物療法によって症状を緩和することも可能です。[118]

エピジェネティック因子

多発性硬化症に先立つ外的要因と、一般的に母親に遺伝性があることから、多発性硬化症はエピジェネティックな原因を持つと考えられています。多発性硬化症の発症率を高める可能性のある要因としては、喫煙、ビタミン欠乏、特定のウイルス感染歴などが挙げられますが、これらはエピジェネティックな変化を引き起こす要因です。[119]

ヒト白血球抗原-DRB1*15アレル

ヒト白血球抗原DRB1*15ハプロタイプは、MSの潜在的な危険因子です。母親のヒト白血球抗原DRB1*15アレルが子供に受け継がれる可能性が高く、MSの発症例が母親由来である割合が高いことに寄与しています。HLA-DRB1はエピジェネティックな制御を受けていると考えられています。MSとこのアレルの相関は、HLA-DRB1のCpGアイランドにおける低メチル化に起因すると推測されており、このアレルを持つ人はこの低メチル化を示す傾向があります。HLA-DRB1エクソン2は、メチル化が制御において重要であることが示唆されている領域です。研究により、メチル化によって制御され、ひいてはHLA-DRB1の発現増加を制御するメカニズムであるHLA-DRB1 DMRの変異が、MSのリスク増加と疾患の発症に関与しているというエビデンスがさらに深まりつつあります。[119] [120]

miRNA

MS患者の脳では、特定の種類のmiRNAの発現レベルが高いことがよく見られ、これらのmiRNAとMSとの関連が示されています。miR-155とmiR-326の発現レベルが高いことは、CD4 + T細胞の分化と関連することが多く、この分化に伴い自己免疫脳炎の例が発生します。喫煙がMSの感受性を高めるエピジェネティックな変化を引き起こす可能性があると考えられています。miR-18b、miR-493、miR-599、miR-96の発現レベルが高いことは、MSと診断された患者でよく見られます。miR-145の検出は、全血検査で90％の高い特異度と89.5％の感度を備え、健康な患者とMS患者を区別できるため、将来の診断ツールとして有望であると思われます。 MS患者に関連する症状の一つに脳の白質病変があり、これらの病変を生検したところ、miR-155、miR-326、miR-34aの発現が上昇していることが分かりました。これらのmiRNAの過剰発現はCD47のダウンレギュレーションを引き起こし、CD47はマクロファージの活性を阻害する役割を担っているため、ミエリン貪食作用につながるため、特に注目すべきです。[121]

DNAメチル化

MS患者は、炎症および髄鞘形成因子の発現を担う遺伝子における異常なDNAメチル化パターンを観察することで特定できます。メチル化はゲノム領域であるCpGアイランドで起こり、転写制御に不可欠です。メチル化されたCpG領域は通常、遺伝子をサイレンシングするメカニズムですが、低メチル化領域は転写を誘導することができます。メチル化阻害剤を用いることで、サイレンシングを阻害することでT細胞の増殖を促進できることが示されています。メチル化パターンの異常は、自己反応性CD4+T細胞の生成を増加させます。MBPを制御し、ミエリンを制御するPAD2遺伝子のCpG領域の低メチル化も、MSの発症率増加と関連しています。この低メチル化は、PAD2遺伝子の過剰発現につながります。これらのパターンは、MS患者の白質で観察されています。メチル化はMSの指標ですが、その影響はMSにおける部位、例えば白質のどこにこれらのパターンが観察されるかによってより特異的です。[121]

ヒストンの修飾

MS患者におけるヒストン修飾の異常は脳内の病変に認められ、そのほとんどは経時的に観察され、前頭葉の病変で顕著です。病変が進行するにつれてヒストンのアセチル化レベルが上昇しますが、疾患の早期段階で脳に認められる病変ではヒストンのアセチル化レベルが低いため、この傾向は相殺されます。ヒストン修飾がMSの進行にどのように作用するかは未だ解明されていませんが、アセチル化レベルの変化はしばしばMSと関連しています。

治療

HDAC阻害剤

トリコスタチン

このHDAC阻害剤を用いた動物実験では、炎症経路の媒介に関連する肯定的な反応が観察され、脳内の炎症反応の発生率が低下しました。また、マウスがMSの再発段階にある際に、障害レベルを低下させる効果があることも示されました。トリコスタチンの症状媒介作用は十分に解明されていませんが、CD4+T細胞中のH3およびH4ヒストンのアセチル化を増加させる作用があると考えられています。MS患者ではこれらのヒストンのアセチル化レベルに差が見られることが多く、対照群ではそれが見られません。

ボリノスタット

動物実験に加え、ヒト骨髄樹状細胞を用いた試験も実施されました。ボリノスタットの作用機序については未だ十分に解明されていませんが、炎症を誘発するTh1/Th17サイトカインの発現が抑制され、炎症および脱髄の発生頻度が減少することが観察されました。また、トリコスタチンが疾患症状を誘導するのと同様に、T細胞増殖のパターンも減少することが観察されました。[122]

バルプロピン酸

バルプロピン酸は、動物実験において、MSの重症度と持続期間を調節することで疾患の緩和に良好な結果を示している。そのメカニズムは、miRNAの発現を減少させることである。ラットにおいて、Th1およびTh17をTh2（炎症誘導を担う）に移行させることで、炎症性サイトカイン、腫瘍媒介メカニズム、および脊椎におけるmiRNAの発現をダウンレギュレーションすることが観察されている。これは、トリコスタチンやボリノスタットと同様に、T細胞の発現制御経路を阻害することで増殖を抑制するT細胞の発現制御が見られるもう一つの例である。VPAのもう一つの効果は、MSラットの脊髄におけるマクロファージおよびリンパ球の増殖を阻害することである。現在、MS患者の症状緩和に使用されているHDAC阻害剤はないが、前臨床試験段階にある薬剤がいくつかある。[121]

参照

参考文献

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