ラミブジン

ラミブジン
臨床データ
商号エピビル、エピビルHBV、ゼフィックス、その他[ 1 ]
その他の名前(−)-L-2′,3′-ジデオキシ-3′-チアシチジン
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa696011
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B3
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ86%
タンパク質結合36%未満
消失半減期5～7時間
排泄腎臓（約70%）
識別子
  • 2',3'-ジデオキシ-3'-チアシチジン4-アミノ-1-[(2 R ,5 S )-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル]-1,2-ジヒドロピリミジン-2-オン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
NIAID ChemDB
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.132.250
化学および物理データ
式C 8 H 11 N 3 O 3 S
モル質量229.25  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H](SC2)CO
  • InChI=1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m1/s1 チェックはい
  • キー:JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ラミブジン（一般に3TCと呼ばれる）は、 HIV/AIDSの予防と治療に用いられる抗レトロウイルス薬です。[ 1 ]また、他の治療法がない場合は、慢性B型肝炎の治療にも用いられます。 [ 1 ] HIV-1とHIV-2の両方に効果があります。[ 1 ]通常は、ジドブジン、ドルテグラビル、アバカビルなどの他の抗レトロウイルス薬と併用されます。[ 1 ]ラミブジンは、HIVに曝露した可能性のある人に対する曝露後予防の一環として用いられることがあります。[ 1 ]ラミブジンは、液剤または錠剤として経口摂取されます。[ 1 ]

一般的な副作用には、吐き気、下痢、頭痛、疲労感、咳などがあります。[ 1 ]重篤な副作用には、肝疾患、乳酸アシドーシス、B型肝炎にすでに感染している人の悪化などがあります。[ 1 ]生後3か月以上の人には安全で、妊娠中にも使用できます。[ 1 ]この薬は食事の有無にかかわらず服用できます。[ 1 ]ラミブジンはヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であり、 HIV逆転写酵素とB型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害することで作用します。[ 1 ]

ラミブジンは1995年に特許を取得し、米国では1995年に使用が承認されました。[ 7 ] [ 8 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 9 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 1 ]

医療用途

ラミブジン（エピビル）は、HIV-1感染症の治療に他の抗レトロウイルス薬との併用で適応があります。[ 3 ] [ 5 ]ラミブジン（エピビルHBV）は、B型肝炎ウイルスの複製と活動性肝炎の証拠を伴う慢性B型肝炎ウイルス感染症の治療に適応があります。[ 4 ] [ 6 ]

ラミブジンは、HIV/AIDSの治療よりも低用量で、慢性B型肝炎の治療に使用されています。E抗原陽性B型肝炎の血清変換を改善し、肝臓の組織学的ステージングも改善します。ラミブジンの長期使用は、耐性B型肝炎ウイルス（YMDD）変異体の出現につながります。[ 10 ]にもかかわらず、ラミブジンは忍容性が良好であるため、依然として広く使用されています。[ 11 ]

抵抗

HIVにおける高レベルの耐性は、エモリー大学のレイモンド・シナジらのグループによって報告された逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異と関連している。グラクソ・スミスクラインは、ラミブジン治療を継続するとHIVウイルス量はリバウンドするが、そのレベルははるかに低く、ラミブジンの投与を中止するとウイルス量はリバウンドが大きくなり、M184V変異は急速に消失するという知見に基づき、M184V変異が「ウイルスの適応度」を低下させると主張した。そのためGSKは、耐性ウイルスは「適応度が低い」ため、高レベルの耐性が存在する場合でもラミブジン治療を継続することには利点がある可能性があると主張した。COLATE研究は、ラミブジン耐性患者におけるラミブジン治療の継続は有益ではないことを示唆している。[ 12 ]

B型肝炎において、ラミブジン耐性はHBV逆転写酵素遺伝子のYMDD（チロシン-メチオニン-アスパラギン酸 - アスパラギン酸）遺伝子座位で初めて報告されました。HBV逆転写酵素遺伝子は344アミノ酸から成り、ウイルスゲノム上のコドン349から692を占めています。最も一般的に見られる耐性変異はM204V/I/Sです[ 13 ]。YMDDからYIDDへのアミノ酸配列の変化は、逆転写酵素のエラー率を3.2倍減少させ、ウイルスの増殖に著しい悪影響を及ぼします。その他の耐性変異は、L80V/I、V173L、およびL180Mです[ 14 ] 。

副作用

  1. 軽度の副作用としては、吐き気、疲労、頭痛、下痢、咳、鼻づまりなどがあります。
  2. エムトリシタビンを服用している患者には、ラミブジン/ジドブジン、アバカビル/ラミブジン、またはアバカビル/ラミブジン/ジドブジンを処方しないでください。
  3. ラミブジンを長期使用すると、耐性B 型肝炎ウイルス(YMDD) 変異が誘発される可能性があります。
  4. ラミブジンを服用しているHIVまたはHBVに感染した女性は、母乳育児を中止するよう警告されています。母乳育児は赤ちゃんにHIV感染や薬の副作用のリスクをもたらすからです。
  5. HIVおよびHCVに感染し、インターフェロンとラミブジンの両方を服用している患者は、肝障害を経験する可能性があります。
  6. この薬剤は、日和見感染症（Mycobacterium avium complex [MAC]、M. tuberculosis、サイトメガロウイルス[CMV]、Pneumocystis jirovecii [旧称 P. carinii]）に対する炎症反応を誘発する可能性があります。
  7. 自己免疫疾患が報告されており、抗レトロウイルス療法の開始後数か月経ってから症状が現れることもあります。
  8. 腎機能障害のある患者には慎重に使用し、肝機能障害のある患者にはこの治療を処方しないでください。

作用機序

ラミブジンはシチジンの類似体です。HIV逆転写酵素の1型と2型の両方、そしてB型肝炎ウイルスの逆転写酵素も阻害します。リン酸化されて活性代謝物となり、ウイルスDNAへの取り込みを競合します。これらの代謝物はHIV逆転写酵素を競合的に阻害し、DNA合成の連鎖終結剤として作用します。取り込まれたヌクレオシド類似体には3'-OH基がないため、DNA鎖伸長に不可欠な5'-3'リン酸ジエステル結合の形成が阻害され、ウイルスDNAの伸長が停止します。

ラミブジンは経口投与され、速やかに吸収され、バイオアベイラビリティは80%を超えます。一部の研究では、ラミブジンが血液脳関門を通過できることが示唆されています。ラミブジンはジドブジンと併用されることが多く、両者との相乗効果は高いことが示されています。ラミブジン治療は、以前はジドブジン耐性であったHIVの感受性を回復させることが示されています。マウスおよびラットを用いたin vivo試験において、ラミブジンはヒトにおける使用量の10～58倍の用量で投与されましたが、発がん性または変異原性の証拠は示されませんでした。[ 3 ]

半減期は成人では5～7時間、小児では2時間です。

歴史

ラセミ体のBCH-189（マイナス体はラミブジンとして知られる）は、1988年にマギル大学在学中のバーナード・ベローと、モントリオールを拠点とするIAFバイオケム・インターナショナル社の研究所のポール・グエン・バによって発明され、マイナス体のエナンチオマーは1989年に単離された。サンプルは最初にその毒性研究のためにイェール大学のユン・チー・チェンに送られた。 [ 15 ]彼は、AZTと組み合わせて使用​​​​した場合、ラミブジンのマイナス体は副作用を軽減し、逆転写酵素を阻害する薬剤の効率を高めることを発見した。[ 16 ]ラミブジンとAZTの組み合わせは、HIVが遺伝物質を複製するために使用する酵素の阻害効率を高めた。その結果、ラミブジンは他のレトロウイルス薬よりもミトコンドリアDNAに対する毒性が低い薬剤であることが確認された。[ 17 ] [ 18 ]

ラミブジンは、1995年11月に米国食品医薬品局（FDA）によってジドブジン（AZT）との併用が承認され、2002年に再度承認されました。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 9 ]

処方

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m「ラミブジン」。米国医療システム薬剤師協会。2016年6月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年7月31日閲覧。
  2. ^ 「3TC（ラミブジン、エピビル）」Catie、2014年。 2022年8月22日閲覧。
  3. ^ a b c「エピビル-ラミブジン錠、フィルムコーティングされたエピビル-ラミブジン溶液」 DailyMed 、 2020年8月1日。 2020年11月28日閲覧。
  4. ^ a b「エピビルHBV-ラミブジン錠、フィルムコーティングされたエピビルHBV-ラミブジン溶液」 DailyMed 、 2020年8月17日。 2020年11月28日閲覧。
  5. ^ a b「Epivir EPAR」 .欧州医薬品庁（EMA） . 2018年9月17日. 2020年11月29日閲覧。
  6. ^ a b「Zeffix EPAR」 .欧州医薬品庁（EMA） . 2018年9月17日. 2020年11月28日閲覧。
  7. ^ウイルス感染症の治療 医薬化学の話題 第15巻シュプリンガー 2015年 p.6 ISBN 9783662467596. 2016年8月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006).アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 506. ISBN 9783527607495。
  9. ^ a b世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Cane PA, Mutimer D, Ratcliffe D, Cook P, Beards G, Elias E, Pillay D (1999). 「肝移植におけるラミブジン耐性の出現および回復過程におけるB型肝炎ウイルス準種の変化の解析」 .抗ウイルス療法. 4 (1): 7– 14. doi : 10.1177/135965359900400101 . PMID 10682123. S2CID 35040816 .  
  11. ^ Kasırga E (2015年4月). 「慢性B型肝炎の小児におけるラミブジン耐性」 . World Journal of Hepatology . 7 (6): 896– 902. doi : 10.4254/wjh.v7.i6.896 . PMC 4411531. PMID 25937866 .  
  12. ^ Fox Z, Dragsted UB, Gerstoft J, Phillips AN, Kjaer J, Mathiesen L, et al. (2006). 「ラミブジン含有レジメンが奏効しなかった患者におけるラミブジンの継続と中止を評価するランダム化試験：COLATE試験」 . Antiviral Therapy . 11 (6): 761– 770. doi : 10.1177/135965350601100608 . PMID 17310820. S2CID 25783477 .  
  13. ^ “Index” . 2010年7月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年7月23日閲覧。スタンフォード大学薬剤耐性データベース。
  14. ^ Koziel MJ, Peters MG (2007年4月). 「HIV感染におけるウイルス性肝炎」 . The New England Journal of Medicine . 356 (14): 1445–1454 . doi : 10.1056/NEJMra065142 . PMC 4144044. PMID 17409326 .  
  15. ^ “Hunting Down HIV” . 2020年9月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年1月8日閲覧。
  16. ^ 「米国特許庁」(PDF)。2016年6月16日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。
  17. ^ Soderstrom J (2003). 「国立衛生研究所：研究をベンチからベッドサイドへ」 2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  18. ^ Gilden D (2000). 「ヌクレオシド類似体の広範囲にわたる影響：ミトコンドリア毒性について」 . 2016年9月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。
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