エラバシクリン

エラバシクリン
名前
推奨IUPAC名
(4 S ,4a S ,5a R ,12a S )-4-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-9-[2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド
その他の名前
ゼラヴァ
識別子
  • 1207283-85-9 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
ケムスパイダー
  • 28495485
ケッグ
  • D10369
  • D10421
  • 54726192
ユニイ
  • 07896928ZC チェックはい
  • InChI=1S/C27H31FN4O8/c1-31(2)20-13-8-11-7-12-14(28)9-15(30-16(33)10-32-5-3-4-6-32)21(34)18(12)22(35)17(11)24(37)27(13,40)25(38)19(23(20)36)26(29)39/h9,11,13,20,34,36-37,40H,3-8,10H2,1-2H3,(H2,29,39)(H,30,33)/t11-,13-,20-,27-/m0/s1
    キー: HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N
  • CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@@H]3CC4=C(C=C(C(=C4C(=O)C3=C([C@@]2(C(=O)C(=C1O)C(=O)N)O)O)O)NC(=O)CN5CCCC5)F
プロパティ
C 27 H 31 FN 4 O 8
モル質量 558.555
薬理学
J01AA13 ( WHO )
法的地位
  • EU：処方箋のみ[1]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
化合物

エラバサイクリン（TP-434、Xerava ）は、テトラフェーズ・ファーマシューティカルズ社が製造する合成ハロゲン化 テトラサイクリン系抗生物質です。タイゲサイクリンと近縁関係があり、多くの多剤耐性菌株を含む幅広い抗菌スペクトルを有しています。複雑性腹腔内感染症（cIAI） [2]および複雑性尿路感染症（cUTI）[3]を対象とした第III相試験が最近完了しましたが、結果は様々でした。エラバサイクリンはFDA（米国食品医薬品局）のファストトラック指定を受けており[4]、現在米国で販売されています。

医療用途

エラバサイクリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やカルバペネム耐性腸内細菌科細菌などの多剤耐性株を含む、様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範囲の活性を示している。[5]現在、静脈内投与および経口投与用に製剤化されている。[要出典] [6]

活動スペクトル[5][7][8][9]

グラム陽性菌

グラム陰性菌

他のテトラサイクリン誘導体と同様に、エラバサイクリンは緑膿菌に対する活性が低く、MIC 90 = 16 mcg/mL（範囲0.06-64 mcg/mL）です。エラバサイクリンは、ポリミキシンb /コリスチン耐性の原因となるmcr-1遺伝子を有する腸内細菌科細菌に対して、in vitro活性を維持しています。[10]

臨床試験

現在および過去の臨床試験情報: [1]

フェーズ3試験

複雑性腹腔内感染症（IGNITE 1）[2]

IGNITE 1試験では、cIAIの治療において、1日2回投与のエラバサイクリンと1日1回投与のエルタペネムを比較しました。合計541人の患者が参加し、エラバサイクリンはエルタペネムに対して非劣性を示しました。追加のピボタル第3相試験（IGNITE 4）[11]は2016年末に予定されており、初期結果は2017年第4四半期に得られる見込みです。[12]

複雑性腹腔内感染症（IGNITE 4）

IGNITE 4試験では、1日2回エラバサイクリン（1.0 mg/kg、12時間ごと）の静脈内投与群とメロペネム（1g、8時間ごと）の投与群を比較しました。本試験では500人の成人患者が登録され、主要評価項目は初回投与後25～31日後の治癒判定時における臨床反応としました。主要評価項目は、微生物学的治療意図解析（micro-ITT）集団において12.5%の非劣性マージンを用いて主要効率解析を実施しました。[13] [14]

2017年7月、テトラフェーズ・ファーマシューティカルズはプレスリリースを通じてトップラインデータを発表し、マイクロITT集団における臨床治癒率は、エラバサイクリン（n=195）とメロペネム（n=205）でそれぞれ90.8%と91.2%（95%信頼区間：-6.3%、5.3%）であったと報告しました。主要解析は、修正治療意図（MITT）集団と臨床評価可能（CE）患者集団の12.5%の非劣性マージンを用いて実施されました。MITT集団における臨床治癒率は、エラバサイクリン（n=250）とメロペネム（n=249）でそれぞれ92.4%と91.6%（95%信頼区間：-4.1%、5.8%）でした。 CE集団における臨床治癒率は、エラバサイクリン（n=225）およびメロペネム（n=231）でそれぞれ96.9%および96.1%であった（95% CI：-2.9%、4.5%）。エラバサイクリンは、FDAおよびEMAガイドラインに従って主要な有効性評価項目を達成した。二次解析は、Tetraphaseによる主要評価項目と一致し、それを裏付けるものであった。[13]この試験では、治療に関連する重篤な有害事象（SAE）は認められなかった。治療関連有害事象（TEAE）の発生率は両治療群で同様であり、エラバサイクリンで最も一般的に報告された薬剤関連の有害事象（AE）は、注入部位反応、吐き気、嘔吐であり、それぞれ5%未満の発生率であった。 IGNITE4の全データは、同社が2018年第1四半期にエラバサイクリンによる複雑性腹腔内感染症の治療薬として新薬承認申請（NDA）を提出する準備を進めている際に入手可能となる予定である。[13] [14]

複雑性尿路感染症（IGNITE 2）[3]

IGNITE 2試験では、cUTIに対する7日間のIVエラバサイクリン投与とIVレボフロキサシン投与を比較し、いずれの群も3日後に経口療法に切り替える選択肢を設けました。全体として、エラバサイクリンはレボフロキサシンよりも奏効率が劣っていました（60.4% vs 66.9%）。しかし、IV製剤で治療を完了した患者の奏効率は高く、経口投与の選択肢には製剤上の問題があることが示唆されました。[15] IV製剤の性能を考慮し、cUTIの適応症に関する追加承認申請（NDA）をサポートするために、追加の第3相試験が計画されています。[12]

複雑性尿路感染症（IGNITE 3）[16][17]

IGNITE3試験は現在進行中で、2017年1月に開始され、2018年12月に終了する予定です。この試験では、cUTIの治療薬として、IVエラバサイクリン（1.5 mg/kg、24時間ごと）とエルタペネム（1 g、24時間ごと）を比較評価します。IGNITE3試験では現在、約1,000人の患者を登録しており、患者は1:1の割合でランダムに割り付けられ、最低5日間、エラバサイクリンまたはエルタペネムの静脈内投与を受け、その後、経口レボフロキサシンへの移行が可能になります。[17]主要評価項目は、静脈内（EOI）訪問終了時に臨床治癒および微生物学的成功を示した微生物学的治療意図（マイクロITT）集団の参加者の割合[期間：EOI訪問（静脈内試験薬治療完了後1日以内）]と治癒試験（TOC）訪問時に臨床治癒および微生物学的成功を示したマイクロITT集団の参加者の割合[期間：TOC訪問（無作為化後14～17日）]です。副次評価項目（アウトカム）は、TOC訪問時に微生物学的修正治療意図（マイクロMITT）集団と微生物学的に評価可能な（ME）集団の参加者の割合を検査します[期間：TOC訪問（無作為化後14～17日）]です。[16]

商業情報

エラバサイクリンはテトラフェーズ・ファーマシューティカルズ社によって開発されており、米国ではXeravaという商標名で販売されている。[要出典]

参考文献

  1. ^ 「Xerava EPAR」.欧州医薬品庁. 2018年10月8日. 2024年6月29日閲覧。
  2. ^ ab Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, Lee P, Marsh A, Tsai L, et al. (2016年11月16日). 「エラバサイクリンを用いたグラム陰性菌感染症の調査（IGNITE 1）試験における複雑性腹腔内感染症に対するエラバサイクリンとエルタペネムの有効性と安全性の評価：ランダム化臨床試験」JAMA Surgery . 152 (3): 224– 232. doi :10.1001/jamasurg.2016.4237. ISSN  2168-6262. PMID  27851857. S2CID  42977246.
  3. ^ ab 「Tetraphase Announces Top-Line Results From IGNITE2 Phase 3 Clinical Trial of Eravacycline in cUTI (NASDAQ:TTPH)」ir.tphase.com。2016年11月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
  4. ^ 「FDA、テトラフェーズ社の主力抗生物質候補であるエラバサイクリンにQIDP指定を付与 | Business Wire」businesswire.com 2013年7月15日. 2016年11月20日閲覧。
  5. ^ ab Zhanel GG, Cheung D, Adam H, Zelenitsky S, Golden A, Schweizer F, et al. (2016年4月1日). 「新規フルオロサイクリン系抗菌剤エラバサイクリンのレビュー」. Drugs . 76 (5): 567– 588. doi :10.1007/s40265-016-0545-8. ISSN  1179-1950. PMID  26863149. S2CID  36285428.
  6. ^ 「エラバサイクリンの投与量ガイド＋最大投与量、調整」Drugs.com . 2025年5月15日閲覧。
  7. ^ Sutcliffe JA, O'Brien W, Fyfe C, Grossman TH (2013年11月1日). 「新規フルオロサイクリンであるエラバサイクリン（TP-434）の院内および地域病原体に対する抗菌活性」. 『抗菌剤と化学療法』 . 57 (11): 5548– 5558. doi :10.1128/AAC.01288-13. ISSN  1098-6596. PMC 3811277. PMID 23979750  . 
  8. ^ Solomkin JS, Ramesh MK, Cesnauskas G, Novikovs N, Stefanova P, Sutcliffe JA, et al. (2014年1月1日). 「成人市中感染性複雑性腹腔内感染症に対するエラバサイクリンとエルタペネムの2用量レジメンの有効性と安全性を評価する第2相ランダム化二重盲検試験」. Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 58 (4): 1847– 1854. doi :10.1128/AAC.01614-13. ISSN  1098-6596. PMC 4023720. PMID 24342651  . 
  9. ^ Abdallah M, Olafisoye O, Cortes C, Urban C, Landman D, Quale J (2015年3月1日). 「ニューヨーク市における多剤耐性株を含む腸内細菌科およびアシネトバクター・バウマニに対するエラバサイクリンの活性」. 『抗菌剤と化学療法』. 59 (3): 1802– 1805. doi :10.1128/AAC.04809-14. ISSN  1098-6596. PMC 4325809. PMID 25534744  . 
  10. ^ Fyfe C, LeBlanc G, Close B, Nordmann P, Dumas J, Grossman TH (2016年8月22日). 「エラバサイクリンはポリミキシン耐性遺伝子mcr-1を発現する細菌分離株に対して有効である」(PDF) .抗菌剤と化学療法. 60 (11): 6989– 6990. doi :10.1128/AAC.01646-16. ISSN  0066-4804. PMC 5075126. PMID 27550359  . 
  11. ^ 「cIAIにおけるIVエラバサイクリンの安全性と有効性を検証する第3相IGNITE4試験」Healio、2016年10月19日。 2023年1月16日閲覧。
  12. ^ ab 「Tetraphase Pharmaceuticals、エラバサイクリンの規制および開発状況に関する最新情報を提供（NASDAQ:TTPH）」ir.tphase.com。2016年11月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月20日閲覧。
  13. ^ abc 「Tetraphase、複雑性腹腔内感染症を対象とした第3相臨床試験IGNITE4で良好なトップライン結果を発表（NASDAQ:TTPH）」ir.tphase.com。2017年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年7月27日閲覧。
  14. ^ ab 「複雑性腹腔内感染症におけるエラバサイクリンとメロペネムの有効性と安全性の比較試験 - 全文表示 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov 。2017年7月27日閲覧。
  15. ^ 「IGNITE2：エラバサイクリンはレボフロキサシンより劣るが、IV製剤は有望」Healio、2016年7月8日。 2023年1月16日閲覧。
  16. ^ ab 「複雑性尿路感染症患者におけるエラバサイクリンとエルタペネムの有効性と安全性の比較試験 - 全文表示 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov 。2017年7月27日閲覧。
  17. ^ ab 「Tetraphase Pharmaceuticals、cUTI患者を対象に1日1回IVエラバサイクリンを投与するIGNITE3フェーズ3臨床試験で最初の患者を投与（NASDAQ:TTPH）」ir.tphase.com。2017年8月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年7月27日閲覧。
  • エラバサイクリンのプロセス研究開発：臨床開発中の最初の完全合成フルオロサイクリン
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