エリック・ウェストホフ
エリック・ウェストホフ
生まれる
エリック・ウェストホフ
母校
受賞歴
  • RNA協会生涯功労賞（2016年）[ 1 ]
  • フランセーズ・ド・ラ・ソシエテ・フランセーズ・ド・ビオシミーとビオロジー・モレキュレール (SFBBM) (2014) [ 2 ]
科学者としてのキャリア
フィールド
機関
Webサイトwww-ibmc .u-strasbg .fr /upr9002 /westhof /index .html

エリック・ウェストホフ[ 3 ]は、1948年7月25日にベルギーのユッケルで生まれたフランスの生化学者です。彼は科学アカデミーの会員であり、[ 4 ]教育訓練部門（DEF）の責任者であり、「ラ・マン・ア・ラ・パテ」財団の理事会のメンバーです。[ 5 ]彼はストラスブール大学分子細胞生物学研究所の構造生化学の名誉教授です。 [ 6 ]

バイオグラフィー

リエージュ大学で物理科学の学士号を取得後、 EURATOM （ユーラトム）の助成金を受けてレーゲンスブルク大学（ドイツ）で研究を行い、1974年にリエージュ大学で博士号を取得することを目指しました。その後、フルブライト・ヘイズ・フェローシップによりウィスコンシン大学で1977年までM.スンダラリンガム教授の研究室で研究員を務めました。EMBO助成金により、1981年にフランスのルイ・パスツール大学（ULP-ストラスブール）付属の国立科学研究センター（IBMC-CRNS）分子細胞生物学研究所に着任しました。 1984年に研究員（CR1）に就任し、1988年から構造生化学の教授を務めています。2005年から2016年まで、分子細胞生物学研究所（IBMC）のCNRS研究ユニット「RNAの構造と反応性」の所長を務め、2006年から2016年まで同ユニットの所長を務めました。2003年から2007年まで、ルイ・パスツール大学生命科学部研究委員会の委員長を務め、2002年から2006年まで同大学の学術評議会に選出されました。その後、研究・博士課程教育担当副学長に選出されました（2007年から2008年）。アラン・ベレツと共にストラスブールの3大学の合併に携わり、2009年から2012年までストラスブール大学で研究・博士課程教育担当副学長を務めました。

Eric Westhof 氏は、 Nucleic Acids Research (OUP)の編集長、 RNA journal (CSHP)の編集者、 Journal of Molecular Recognition (Wiley) の副編集者です。

研究分野

彼の研究分野は、核酸の構造生物学（立体化学、トポロジー、モデリング、バイオインフォマティクス）、特にリボ核酸分子（RNA）に関するものです。彼は、核酸の結晶構造の改良とコンピュータ操作専用のコンピュータツールを開発しました。 [ 7 ]これらは優れた3次元RNA構造をもたらしました。これらのツールは10年以上にわたって、多くの国の核酸結晶学者によって使用されてきました。転移RNAの構造しか知られていなかった時代に、彼とフランソワ・ミシェルは、グループI自己触媒イントロンのコアの構造の3次元モデルを提案しました。[ 8 ] 10年後、結晶構造解析によりこのモデルの構造が確認され、構造生物学における新しい応用の広大な分野が開かれました。他のリボザイム（デルタ型肝炎ウイルス、リボヌクレアーゼP、ヘアピンリボザイム）  の折り畳みも提案されています。これらの論文発表から数年後、独立した結晶構造が、自己組織化を担うフォールド構造と相互作用の正確さを示しました。RNA構造モデリングにおける彼の専門知識は、彼を複数のグループとの共同研究へと導きました。例えば、F. Eckstein氏とT. Tuschl氏と共に、蛍光データに基づいてハンマーヘッドリボザイムの最初のモデルを作成しました。[ 9 ] Kochoyan博士と共に、核磁気共鳴データからモデル化されたRNAアプタマーの最初のモデルを発表しました。[ 10 ] W. Filipowicz氏とF. Kolb氏と共に、マイクロRNAの成熟を説明するDICER二本鎖RNA結合および切断モデルを発表しました。[ 11 ]

結晶構造の解析と理論モデルとの比較により、RNAのフォールディングに関する予測ルールを確立することが可能になった。エリック・ウェストホフはネオクレス・レオンティスと共に、核酸塩基対のオントロジーを提案した。これにより、結晶構造の自動アノテーションとRNA配列内の構造化領域のバイオインフォマティクス研究が可能になった。[ 12 ]このRNAによる構造バイオインフォマティクス研究により、配列における一連の制約を特定し、RNAの構造モデルを構築することが可能になった。配列アライメントから読み取り、コンピュータで操作できるこの一連のルールと制約により、RNAの構造を推測することができ、これはRNAの機能と構造進化を理解する上で不可欠である。

エリック・ウェストホフは、RNAの物理化学的、構造的、および動的研究を、機能的および進化的側面、ならびに治療対象となる分子との強力かつ特異的な分子相互作用の予測にまで拡張した。アミノグリコシド系抗生物質と真正細菌リボソームの30S粒子のサイトAとの間の多くの複合体の結晶構造[ 13 ]は、これらのアミノグリコシドによって誘導される結合特異性と耐性の起源を明確に示している。最近、マラト、グラ・ユスポフおよび彼らの共同研究者らは、GとUのペアの互変異性体による解読エラーの詳細な理解を示した[ 14 ] 。 [ 15 ]アンリ・グロジャンと並行して、メッセンジャーRNAおよびトランスファーRNAに関連するリボソーム構造に固定された遺伝暗号の新しい表現と、トランスファーRNAの変化の影響に関する非常に多くの観察結果を統合することは、非常に興味深いことである[ 16 ] 。

結晶構造解析およびバイオインフォマティクス構造解析に基づく他の論文も、多数の引用を生み出しています。1984年、エリック・ウェストホフとマーク・ファン・レーゲンモルテルのチームは、免疫化学において中心的な相関関係にあることを実証しました。抗原エピトープは、一般的にタンパク質の免疫原性の低い領域よりも移動度が高いということです。[ 17 ]パスカル・オーフィンガーと共に、生体高分子および核酸におけるハロゲン原子を介した結合の重要性と特異性が確立されました。[ 18 ]最後に、ジェノレヴュールズコンソーシアムと共に、[ 19 ]彼らは酵母のコード遺伝子に加えて非コードRNAにも注釈を付け、酵母間で比較しました。

核酸塩基対

核酸の天然塩基は、少なくとも2つの水素結合によって多種多様な塩基対を形成する。これらの水素結合は、核酸の3つの端のいずれかに属する原子間で発生する可能性がある。可能な組み合わせにより、12の主要なファミリーに分類され、ワトソン・クリックファミリーはその1つである。[ 12 ]特定のファミリーでは、塩基対のいくつかは相互に等量であり、つまり、C1'炭素原子間の位置と距離が非常に似ている。相補的塩基間のワトソン・クリック塩基対の等量性は、RNAヘリックスと、その結果生じるRNA二次構造（共変異）の基礎を形成する。さらに、ワトソン・クリック塩基対以外のいくつかの定義されたスイートがRNAモジュールに組み立てられ、折り畳まれたRNAの三次構造の反復的でむしろ規則的な構成要素を形成する。RNAモジュールはRNA構造に固有のものであり、RNA配列に特異的に付加された生物学的機能とは切り離されている。 RNAモジュールはあらゆる生物界に存在し、多様な機能を持つ構造化RNAを形成しています。化学的および幾何学的な制約により、ワトソン・クリック型以外のRNAペア間の等配電子性は制限されており、RNAモジュールにおける共進化（中立ネットワーク）に伴う配列の保存性は高まります。その結果、配列解析から3D情報を抽出することがより困難になります。

核酸塩基対の互変異性および認識

核酸ヘリックスは、核酸複製やリボソームの翻訳解読など、いくつかの生物学的プロセスで認識されます。ポリメラーゼとリボソーム解読部位では、認識はヘリックス断片の副溝側で行われます。塩基の代替コンフォメーション、プロトン化または互変異性体の使用の有無にかかわらず、ワトソン・クリック型構造を持つ塩基対が形成され、安定化することがあります。[ 14 ]ワトソン・クリック型構造を持つこれらの塩基対のいくつかは、相補塩基間で形成される等量対の数を超えて、等量性の概念を拡張します。[ 15 ]したがって、これらの観察結果は、複製および翻訳プロセスにおける忠実性のために、相補的なワトソン・クリック型塩基対の分子認識における幾何学的選択に制限と制約を設定します。[ 20 ]

リボソームデコードの忠実度と効率

mRNAデコードの基本原理は現存するすべての生命体で保存されている。我々は、mRNA、tRNA、rRNA間の複雑な相互作用ネットワークのすべてを統合的に捉えた見解を提示する：コドン-アンチコドン三量体 の固有の安定性、tRNAのアンチコドンステムループの空間的コンフォメーション、修飾ヌクレオチドの存在、コドン-アンチコドンヘリックスにおける非ワトソン-クリック対の発生、およびデコード部位におけるrRNA塩基との相互作用。[ 21 ]我々は、情報量の多い、遺伝暗号表の代替表現を導出した。64コドンの新しい構成は環状であり、コドンの非対称分布により、GCに富む4コドンボックスとAUに富む2:2コドンおよび3:1コドンボックスが明確に分離されている。[ 16 ]この循環デコードシステムにデータを統合する利点は、内部構造とエネルギーフレームワーク内で、各生物とアンチコドンのすべてのtRNA配列変異を視覚化できることです。この新しい表現では、特にアンチコドンループの位置34と37におけるヌクレオチド修飾の多重性と複雑さが意味のある形で分離されており、AUに富むコドン-アンチコドンペアを安定化させる必要性と、分割されたコドンボックスでの誤ったコードを避ける必要性とよく相関しています。この構造に基づく相互作用のネットワークにより、細胞の制約に適応できるすべてのtRNAのエネルギー的に均一なデコードが実現します。遺伝コードの進化と拡大は、もともとGC含量に基づいていて、tRNA修飾と修飾酵素とともにA/Uが徐々に導入されたと考えられています。これにより、ゲノムのGC含量とtRNAの数と種類に応じて、コドンの使用法に大きな多様性が生じます。この表現は、非天然アミノ酸に対する遺伝コードのエンジニアリングに役立つはずです。

要約すると、61種類のセンスコドンを解読するためのtRNAの数を増やすことなくコドン使用の多様性を最大化するために、細胞は細胞代謝酵素経路に結び付けられたtRNA修飾の高度な配列を発達させました。遺伝暗号は普遍的に翻訳されるわけではなく、生物間および三界生物間にいくつかの違いが存在します。各生物において、遺伝暗号の解読プロセスの信頼性と効率性を担う要素間には非常に強いつながりがあります。これらの高度に相互接続された要素の多様性と、さまざまな生物学的情報の流れの統合により、最終的には微妙な細胞恒常性が維持され、翻訳プロセスが細胞活動の中心に置かれます。

参考文献

  • E. WesthofとN. Hardy、「生体高分子の折り畳みと自己組織化における水と生体高分子」、McMillan、ロンドン、World Scientific、シンガポール、1993年および2014年
  • E. Westhof、RK Hartmann、A. Bindereif、A. Schön、RNA 生化学ハンドブック、ワインハイム、Wiley-VCH、2005 年、2014 年
  • E. Westhof および N. Leontis、「RNA 3D 構造解析および予測」、ベルリン・ハイデルベルク、Springer、2012 年。

学会会員

他のアカデミーの会員

賞と栄誉

参考文献

  1. ^ http://www.rnasociety.org/wp-content/uploads/2016/02/RNA-Society-Newsletter-160210.pdf
  2. ^ http://www-ibmc.u-strasbg.fr/spip-arn/spip.php?article190&lang=fr
  3. ^ “Eric Westhof” . 2019年3月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年3月26日閲覧。
  4. ^ a b "科学アカデミー" .
  5. ^ “ラ・メイン・ア・ラ・パート” . 2019年7月19日のオリジナルからアーカイブ。2019年7月19日に取得。
  6. ^ “IBMC” . 2019年7月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年7月19日閲覧。
  7. ^ Westhof E, et al., 「酵母アスパラギン酸転移RNAの結晶構造解析」, J. Mol. Biol. , (1985), 184, p. 119–145
  8. ^ Michel F, et al., « Modelling of the Three-dimensional Architecture of Group I Catalytic Introns Based on Comparison Sequence Analysis, », J. Mol. Biol. , (1990), 216, p. 585–610
  9. ^ Tuschl, T., et al., 「蛍光測定に基づくハンマーヘッドリボザイムの3次元モデル」、 Science、(1994)、266、 p. 785–789
  10. ^ Yang, Y., et al., 「NMR分光法によって解明された2つの関連RNAアプタマーによるリガンド識別の構造的基礎」、 Science、(1996)、272、 p. 1343–1347
  11. ^ Zhang, H., et al., 「ヒトDicerと細菌RNase IIIの単一プロセッシングセンターモデル」、Cell、 (2004)、118(1)、 p.57–68
  12. ^ a b Leontis NB, et al.、« RNA の幾何学的命名法と RNA 塩基対の分類 »、RNA、(2001)、7、p. 499–512
  13. ^ Vicens Q, et al., 「真正細菌リボソームデコーディングA部位にドッキングしたパロモマイシンの結晶構造」, Structure , (2001), 9,, p. 647–658
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  19. ^ Dujon, B., et al., « Genome evolution in yeasts », Nature , (2004), 430(6995), p. 35–44
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  21. ^ Ogle, James M.; Ramakrishnan, V. (2005). 「構造的洞察による翻訳忠実性」. Annual Review of Biochemistry . 74 (1): 129– 177. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.061903.155440 . ISSN 0066-4154 . PMID 15952884 .  
  22. ^ 「RNA協会」。
  23. ^エレナ・ユリアーニ (2017 年 1 月 31 日)。「アルザスの科学を学ぶメゾン」。土井：10.58079/nyq7。
  24. ^ 「レオポルディナ」（PDF） .
  25. ^ 「アカデミア・ヨーロッパ」。
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