エストロゲン不応性症候群

病状
エストロゲン不応性症候群
その他の名前EIS; 完全エストロゲン不応症; CEIS [1]
EISは、エストロゲン受容体α （ERα）の機能が損なわれることで発生します。ERαタンパク質（写真参照）は、人体におけるエストロゲンの作用の大部分を媒介します。
専門内分泌学

エストロゲン不応症（EIS）またはエストロゲン抵抗性は、先天性エストロゲン欠乏症または低エストロゲン症[2]の一種で、エストロゲン受容体（ER）、特にエストロゲン受容体アルファ（ERα）の欠陥によって引き起こされ、その結果、エストロゲンが体内で生物学的効果を媒介できなくなります。 [3]先天性エストロゲン欠乏症は、エストロゲンの生合成を担う酵素であるアロマターゼの欠陥によっても引き起こされる可能性があり、この状態はアロマターゼ欠損症と呼ばれ、EISと症状が似ています。 [4]

EISは非常にまれな症例です。[5] [6] 2016年現在、EISに関する報告が3件公表されており、対象者は合計5人です。[6]これらの報告には、1994年に公表された男性症例、[7] [8] 2013年に公表された女性症例、[5] [9] 2016年に公表された姉妹2人と兄弟1人の家族性症例が含まれています。[6]

EISは、アンドロゲン受容体（AR）に欠陥があり、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンに反応しない状態であるアンドロゲン不応性症候群（AIS）に類似しています。EISの機能的対極にあるのが、アロマターゼ過剰症候群にみられるような高エストロゲン症です。

歴史

男性の場合

1994年、28歳の男性が内反膝の矯正のために整形外科医を受診した後、EISと診断されました。[7] [8]彼は完全に男性化していました。[10]身長は204cmで、長身でした。 [7 ]骨端線は癒合しておらず、依然として緩やかな直線成長が続いていました（ちなみに、16歳時の身長は178cmでした）。[7]彼はまた、著しく骨格成熟が遅れており（骨年齢15歳）、重度の骨塩欠乏症の骨格、骨吸収の増加の証拠、および非常に早期に発症する骨粗鬆症がありました。[7]患者の生殖器、精巣、前立腺はすべて正常で、サイズ/容量も正常でした。[7]患者の精子数は正常（2500万/mL、正常は2000万/mL超）であったが、精子生存率は低く（18%、正常は50%超）、ある程度の不妊症を示していた。[7]患者はまた、早期発症の片側性脱毛症を有していた。[7]患者は性別違和の既往はなく、異性愛への強い関心があると考えており、早朝勃起や夢精などの性機能は正常であった。[7]

卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンのレベルが大幅に上昇し（それぞれ 30～33 mIU/mL および 34～37 mIU/mL）、エストラジオールおよびエストロンのレベルが顕著に上昇しました（それぞれ 145 pg/mL および 119～272 pg/mL）。一方、テストステロンのレベルは正常でした（445 ng/dL）。[7] 性ホルモン結合グロブリンのレベルは軽度上昇しました（6.0～10.0 nmol/L）。一方、チロキシン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、およびプロラクチンのレベルはすべて正常でした。[7] オステオカルシンおよび骨特異アルカリホスファターゼのレベルはともに大幅に上昇しました（それぞれ 18.7～21.6 ng/mL および 33.3～35.9 ng/mL）。[7]

非常に高用量のエストラジオール（100μgのエストラダームパッチを週14回）による治療では、低エストロゲン症の症状には何の影響も見られず、女性化乳房などのエストロゲン作用も生じず、生理学的パラメータ（ホルモンレベルや骨パラメータなど）にも何の影響も見られなかったことから、完全なエストロゲン不応症のプロファイルを示唆している。[7]

女性の場合

2013年に、EISの18歳の女性が報告されました。[5] [9] DNA配列解析により、 ERαをコードする遺伝子であるESR1のホモ接合 変異が明らかになりました。 [9]リガンド結合ドメイン内で、中性の極性グルタミン375が塩基性の極性ヒスチジンに変化しました。[9] ERα依存性遺伝子転写のin vitroアッセイでは、トランス活性化のEC 50が正常な非変異ERαに比べて240倍も減少しており、受容体の活性が著しく低下していることがわかりました。[9]臨床症状は、ERαノックアウトマウスに類似した完全なエストロゲン不応性症候群のプロファイルを示唆していました。[9]患者は、乳房発育の欠如（タナーステージI）、原発性無月経、断続的な骨盤痛を含む思春期遅延を呈していました。[9]検査の結果、下腹部痛の原因は、多発性出血性嚢胞を伴う著しく肥大した卵巣であることが判明した。 [9]

エストロゲン値は劇的にかつ持続的に上昇し（エストラジオール値は2,340 pg/mLで正常値の約10倍とされ、750～3,500 pg/mLの範囲であった）、ゴナドトロピン値は軽度に上昇し（卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンの値はそれぞれ6.7～19.1 mIU/mLと5.8～13.2 mIU/mLであった）、テストステロン値はわずかに上昇した（33～88 ng/dL）。[9] インヒビンA値も著しく上昇した。[9]エストロゲンによって上昇することが知られている 性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、プロラクチン、トリグリセリドは、エストロゲン値が極めて高かったにもかかわらず、すべて正常範囲内であり、インヒビンB値も正常であった。[9]彼女のゴナドトロピン値が比較的軽度に上昇したのは、プロゲステロンによる負のフィードバックの保持と、テストステロンおよびインヒビンA値の上昇によるものであったが、 ERβなどの他の受容体を介したエストロゲンの影響も排除できないことが認められた。[9]

患者の子宮は小さく、子宮内膜の線ははっきりと確認できなかった。[9] 15歳5か月の時点で骨年齢は11歳または12歳、17歳8か月の時点で骨年齢は13.5歳だった。[9]骨量は年齢に比べて低く、オステオカルシンとC末端テロペプチドの値はともに上昇しており、骨代謝回転率が上昇していることを示唆していた。[9]身長は162.6cmで、成長速度は思春期のエストロゲン誘発性成長スパートの欠如を示していた。[9]患者の陰毛の発育は正常（タナーステージIV）で、顔面に重度のニキビがあったが、いずれもテストステロンが原因と考えられる。[9]卵巣の病理はゴナドトロピン値の上昇に起因するものであった。[9]乳房の発達と乳輪の肥大が見られないことに加えて、患者はヒップの広がりが最小限で皮下脂肪の蓄積も見られなかったが、これは女性の二次性徴の発達におけるエストロゲンとERαの確立された役割と一致している。[9] [11]

患者に結合型エストロゲンと高用量のエストラジオールを投与したが、効果はなかった。[9]論文の著者らは、患者のERαはエストロゲンに対して本質的に無反応であると考えたが、「一部の組織に残留エストロゲン感受性が存在する可能性を排除できない」と述べている。これは、患者のERαのEC 50が240分の1に減少したものの、消失していなかったという事実と一致する。[9]プロゲスチンであるノルエチステロンによる治療により、患者のエストラジオール濃度は正常レベルまで低下し、卵巣の大きさと卵巣嚢胞の数が減少し、視床下部-下垂体-性腺軸の過活動と卵巣病変が緩和された。[9]

家族性症例

2016年に、3人の兄弟姉妹が関与するEISの家族例が報告されました。[6]罹患した個人は25歳の女性、21歳の女性、および18歳の男性でした。[6]家族は血族結婚であり、兄弟姉妹の両親はいとこ同士でした。[6]両親は両方とも原因となる変異のヘテロ接合性であり、健康で正常でしたが、罹患した3人の兄弟姉妹は変異のホモ接合性であり、4人目の兄弟姉妹である罹患していない姉妹はヘテロ接合性でした。[6]ヘテロ接合性の両親とヘテロ接合性の姉妹が罹患していないという事実は、この疾患が常染色体劣性遺伝形式で伝達され、正常な思春期と生殖能力を達成するには単一の正常対立遺伝子で十分であることを示しており、ERαノックアウトマウスで観察されたものと一致しています。[6]

3人の兄弟姉妹は全員、思春期不全を呈していた。[6]姉妹は2人とも乳房の発達が見られなかった（すなわち、タナーステージI）。これは、ERαが正常な乳腺の発達に絶対に必要であることを示すものである。[6]姉は太りすぎであった（BMIツールチップのBMI姉は身長165cm 、体重26.3kgで、軽度の偶発性脂肪乳房[6]、または真の腺組織を伴わない乳房の脂肪組織沈着があり、これは思春期発達を示すものではない。[12] [13]姉妹は陰毛が完全に成熟（すなわちタナーステージV）していたが、弟は陰毛発達がタナーステージII、性腺成熟がタナーステージIであった。[6]弟の右精巣は停留精巣で、左精巣は重度の低形成で、容積が1mL未満であった。[6]姉妹は両方とも原発性無月経と肥大した多嚢胞性卵巣を呈しており、姉は子宮が小さく子宮内膜が薄かった。[6]姉は胸にニキビがあったが、これはアンドロゲン過剰症に起因する可能性がある（下記参照）。[6] 3人の兄弟姉妹は、実年齢に比べて骨の成熟が著しく遅れていました。 [6]姉の身長は正常でしたが、妹は背が高かったです。[6]

3人の姉弟全員において、エストラジオール値は著しく上昇し、ゴナドトロピン値も上昇していた。[6]姉妹では、エストラジオール値が非常に高く、正常値の50倍以上であり、ゴナドトロピン値も正常範囲の3倍に上昇していた。[6]姉妹では、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン(DHT)の値が上昇していたが、コルチゾール、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、11β-ヒドロキシアンドロステンジオン、11-デオキシコルチゾール、21-デオキシコルチゾール[14]などの副腎ステロイドの濃度は正常範囲内であり、[6]先天性副腎過形成が除外された。[14]性ホルモン結合グロブリン（SHBG）値は非常に低く、これはエストロゲンの肝臓作用がないことが原因と考えられる。 [6]姉の抗ミュラー管ホルモン（AMH）値は正常であったが、インヒビンAおよびインヒビンB値は有意に上昇していた。[6]弟では、患者のテストステロン濃度が低いことと相まって、AMHおよびインヒビンB値が低くなっていた。[6]弟のテストステロン値の低さはおそらく停留精巣と関係があり、この症状は以前のEISの男性症例報告では報告されていなかった。[6]弟の表現型と一致して、ERαノックアウトマウスでは停留精巣が報告されている。[6]研究者らは、弟のインヒビンB値が低いため、彼の精子形成は起こらない可能性が高いと述べた。 [6]エストロゲンによる視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸への負のフィードバックの障害が、兄弟姉妹におけるエストラジオールとゴナドトロピンのレベルの上昇、および姉妹における卵巣肥大と嚢胞形成の原因となると考えられる。[6]

3人の兄弟は全員、ESR1遺伝子の第5コーディングエクソンのミスセンス変異についてホモ接合性であった。[6]この変異は、遺伝子の相補DNAヌクレオチド1181（c.1181G>A）のグアニンからアデニンへの変化を引き起こし、 ERαタンパク質のリガンド結合ドメイン（LBD）のヘリックスH5の残基394（p.Arg394His）でアルギニンがヒスチジンに置換された。[6]これは、種間およびアンドロゲン受容体（AR）とミネラルコルチコイド受容体（MR）で完全に保存されている重要な残基である。[6] ARとMRの対応する残基に関する変異は、これまでそれぞれアンドロゲン不応性症候群（AIS）とミネラルコルチコイドに対する感受性の低下と関連づけられていた。[6]

アッセイにより、変異ERαはエストラジオール刺激に対する転写活性が大幅に低下し、 ED 50が正常/野生型ERαの約65倍であることが明らかになりました。[6]正常なERαでは、エストラジオールは3つの水素結合によって受容体の結合ポケットに固定されています。エストラジオールのC3およびC17ヒドロキシル基は、それぞれERαタンパク質のGlu353およびArg394、およびHis524残基によって固定されています。[6]変異ERαでは、His394残基がエストラジオールを適切に固定することができず、その結果、正常なERαと比較して、受容体のエストラジオールに対する感度と応答が劇的に低下します。[6]エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェンを含む他のERα作動薬のグループが変異ERαの転写活性を促進する能力について試験されたが、変異受容体を活性化し、それによって兄弟のエストロゲン不応性を克服するのにエストラジオールよりも効果的であるものはなかった。[6]

姉妹の循環血中エストラジオール濃度は生理学的レベルをはるかに超える非常に高い値を示していたため、著者らは、エストラジオールがERβおよびGPERを介したシグナル伝達を介して姉妹の表現型に何らかの機能的影響を与えた可能性を排除できないと警告している（つまり、観察された表現型のすべてが単にERαシグナル伝達の喪失によるものではない可能性がある）。[6]さらに、著者らは、これが表現型の変動を部分的に説明する可能性があると指摘している。[6]

その他の事例

2022年にはさらに2人の姉妹におけるEISの症例が報告された。[15]

研究

EISは、動物においてERのノックアウトによって実験的に誘発することができる。 [16]これらのいわゆるERKOマウスでは、さまざまなERを無効にすることができ、これらの受容体の役割を研究することができる。[16] ERKOマウスは、それぞれの女性または男性の生殖器系の発達を示し、オスとメスのαERKOマウスは不妊であり、βERKOマウスのオスは妊娠可能であるがメスは妊娠しにくく、オスとメスのαERKOおよびβERKOマウスの両方は不妊である。[16]子宮と乳腺は形成不全であり、エストロゲンによる外因性刺激に反応しない。[16]オスは精巣が萎縮して不妊である。 [ 16 ]骨年齢が遅れ、骨がより脆くなる。[要出典]これらのパターンのバリエーションは、ERαまたはERβを選択的に無効にすることによって達成することができる。[16]

以下のセクションはERKOマウスで観察された障害の広範囲にわたる、部分的/不完全なリストである。[16]

αERKOマウス

女性

男性

  • HPG軸におけるエストラジオールの負のフィードバックが消失したため、LHとテストステロンのレベルはともに2倍に増加する。[16]
  • 精巣は最初は比較的正常に発達しますが、正常よりわずかに小さく、さまざまな欠陥があります。[16] 20週目までに、精巣、精巣上体、精管の重量は、通常のマウスに比べて大幅に減少します。[16]しかし、加齢とともに精巣の表現型が重度になり、150日齢までに精巣が完全に萎縮します。[16]また、精巣はライディッヒ細胞過形成を示しますが、これはLHと精巣内テストステロンのレベルの上昇によるものです。[16]さらに、停留精巣（停留精巣/退縮精巣）の発生率が高くなります。[16]
  • 完全な不妊症があり、これは精巣の欠陥と正常な性行動の重大な低下の両方が原因です（下記参照）。[16]男性は生存可能な精子を生成できますが、精子形成と精子機能の両方に重大な欠陥があり、後者は生成された精子を無効にします。[16] 精子数は正常マウスの55%と大幅に減少し、年齢とともにさらに減少し、16週齢で正常マウスの13%になります。[16]精子の運動性に欠陥があり、精子の欠陥（具体的には、精子の頭部が鞭毛（尾部）から分離している）の発生率が増加し、精子が卵母細胞を受精することができません（ in vitroで評価）。[16]
  • 前立腺、球状尿道腺、凝固腺、精嚢腺などの男性付属腺には明らかな異常は見られません。[16]しかし、精嚢腺/凝固腺の重量は加齢とともに顕著になり、これはテストステロン値の上昇によるものと考えられます。[16]
  • 攻撃的な行動は劇的に減少する一方、親の行動、特に幼児殺しは比較的正常である。[16]性行動への影響は、雌へのマウンティングや性的魅力に関してはほとんど見られない。 [16]しかし、マウンティング率が比較的正常であるにもかかわらず、挿入と射精はほぼ完全に欠如している。 [16]これは不妊症の一因となっている。[16]

βERKOマウス

女性

  • 子宮、膣、卵管は正常です。[16]卵巣は思春期前は正常で、成人期にも明らかな異常は見られません。[16]しかし、部分的な無排卵と不妊症があり、これは卵巣の欠陥、すなわち卵巣顆粒膜細胞におけるエストラジオールシグナル伝達の喪失による卵胞成熟の障害によるものです。[16]
  • 乳腺は正常に見える。[16]
  • 体重と脂肪分布は正常であると思われる。[16]
  • 不安様行動の増加が見られる。[17]さらに、強制水泳試験における外因性エストラジオールの抗うつ薬様効果は失われる。[17]

男性

  • 生殖能力は完全かつ正常であり、関連する表現型の欠如は観察されない。[16]
  • 男性器の付属腺（前立腺、球状尿道腺、凝固腺、精嚢腺など）はすべて正常であるように見える。[16]しかし、加齢とともに前立腺肥大症の発生率が増加する。[18]
  • 体重と脂肪分布は正常であると思われる。[16]
  • 性行動を含め、著しく異常な行動表現型は見られません。[16]しかし、攻撃的な行動の増加が観察されています。[17]

GPERKOマウス

GPERノックアウトマウスも生成されており、肥満、心血管機能障害、インスリン抵抗性、耐糖能障害、乳腺癌の発生と転移の違い、中枢神経系機能の違いが見られる。[19] [20]

アンドロゲン不応症

EISとは対照的に、アンドロゲン不応症（AIS）はアンドロゲン受容体（AR）に欠陥がある疾患で、比較的よく見られます。これは、それぞれの症候群の遺伝学的特徴によって説明できます。AISはX連鎖劣性疾患であるため、女性によって次世代に受け継がれます（ただし、最も重篤な形態である完全型アンドロゲン不応症（CAIS）は不妊症を引き起こすため、子孫には受け継がれません）。EISは生殖能力がないため、ヒトにおける発症はすべて新生 突然変異であり、子孫には受け継がれません。[要出典]

参考文献

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さらに読む

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