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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ ɛ k s ə ˈ m ɛ ˌ s t eɪ n / EK -sə- ME -stayn |
| 商号 | アロマシン |
| その他の名前 | FCE-24304 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607006 |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約60% [要出典] |
| タンパク質結合 | 90% |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4、アルドケト還元酵素） |
| 消失半減期 | 24時間 |
| 作用持続時間 | 4～5日[要出典] |
| 排泄 | 尿と便〜1：1（主に代謝物） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.171.149 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 20 H 24 O 2 |
| モル質量 | 296.410 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
エキセメスタンは、アロマシンなどのブランド名で販売されており、乳がんの治療薬です。アロマターゼ阻害剤として知られる抗エストロゲン剤の一種です。乳がんの中には、増殖にエストロゲンを必要とするものがあります。これらのがんはエストロゲン受容体（ER）を有し、ER陽性と呼ばれます。エストロゲン反応性、ホルモン反応性、ホルモン受容体陽性とも呼ばれます。アロマターゼはエストロゲンを合成する酵素です。アロマターゼ阻害剤はエストロゲンの合成を阻害します。これによりエストロゲンレベルが低下し、がんの増殖が遅くなります。
医療用途
エキセメスタンは、エストロゲン受容体陽性早期乳がんの閉経後女性において、2～3年間タモキシフェン治療を受けた後、タモキシフェンに切り替えて合計5年間の補助ホルモン療法を完了する場合の補助療法として適応があります。 [3] 米国FDAの承認は1999年10月です。[4]
エキセメスタンは、タモキシフェン療法後に病状が進行した閉経後女性の進行乳がんの治療にも適応があります。[5]
ホルモン受容体陽性乳がんの閉経前女性にとって、卵巣抑制とアロマターゼ阻害剤であるエキセメスタンの併用による術後補助療法は、卵巣抑制とタモキシフェンの併用と比較して、再発リスクを低減する新たな治療選択肢となります。TEXT試験およびSOFT試験では、エキセメスタンと卵巣抑制の併用療法を受けた患者は、タモキシフェンと卵巣抑制の併用療法を受けた患者と比較して、無病生存率が向上しました。卵巣抑制療法を受ける閉経前女性は、これまで閉経後女性にのみ推奨されていた薬剤群であるアロマターゼ阻害剤の恩恵を受ける可能性があります。[6]
禁忌
この薬は閉経前の女性には禁忌であり、妊娠中や授乳中の女性もこれに含まれます。[7]
副作用
最も一般的な副作用（患者の10%以上）は、エキセメスタンによって引き起こされるエストロゲン欠乏症に典型的なほてりと発汗、そして不眠症、頭痛、関節痛です。吐き気と倦怠感は、主に進行乳がん患者に見られます。[7] [8]
アロマシンを投与された患者の約20％、特にリンパ球減少症の既往歴のある患者において、リンパ球の減少が時折観察されています。[9]
エキセメスタンはフォルメスタンと同様にアンドロゲン特性を持ち、ニキビや体重増加などのアンドロゲン副作用を引き起こす可能性があるが、これらは通常、治療量を超える薬剤投与と関連している。[10]
過剰摂取
通常の1日投与量の少なくとも32倍（800mg）までの単回投与、および24倍（600mg）までの継続投与は忍容性が良好です。ヒトにおける生命を脅かす過剰投与は知られていませんが、動物実験では体表面積に応じて2000～4000倍の投与量でのみ報告されています。[7]
相互作用
エキセメスタンは肝酵素CYP3A4によって代謝されます。臨床試験では、CYP3A4阻害剤であるケトコナゾールはエキセメスタン濃度に有意な影響を与えませんでしたが、強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンはエキセメスタン濃度を約半減させました（単回投与時のAUC -54%、C max -41%）。このため、エキセメスタンの有効性は損なわれる可能性があります。カルバマゼピンやセントジョーンズワートなどの他の3A4誘導剤も同様の作用を示すことが予想されます。[7] [8]この作用の臨床的意義は検討されていません。[11]
エストロゲンはおそらくエキセメスタンの効果を低下させる：[8]エキセメスタンで体内のエストロゲン合成を低下させ、その後エストロゲンを医薬品で代用することは、通常は逆効果となる。
薬理学
薬力学
エキセメスタンは、閉経後女性の手術および/または放射線治療に加えて ER 陽性乳がんの治療に使用される経口ステロイド性アロマターゼ阻害剤です。
閉経前女性におけるエストロゲンの主な供給源は卵巣ですが、閉経後女性では、体内のエストロゲンの大部分は、末梢組織（乳房のような脂肪組織）および脳内の複数の部位におけるアロマターゼ酵素によってアンドロゲンがエストロゲンに変換されることによって産生されます。エストロゲンは、これらの末梢組織におけるアロマターゼ酵素の作用によって局所的に産生され、局所的に作用します。閉経後女性および男性における循環血中のエストロゲンは、エストロゲンが局所的な代謝を逃れて循環系に入った結果です。[12]
エキセメスタンは、I型の不可逆的なステロイド性アロマターゼ不活化剤であり、天然基質である4-アンドロステンジオンと構造的に類似しています。エキセメスタンはアロマターゼ酵素の擬似基質として作用し、中間体へと変換されます。この中間体は酵素の活性部位に不可逆的に結合し、不活化を引き起こします。この効果は「自殺阻害」としても知られています。酵素標的と構造的に類似しているため、エキセメスタンは酵素に永続的に結合し、アンドロゲンをエストロゲンに変換するのを阻害します。[7]
対照的に、アナストロゾールやレトロゾールなどのII型アロマターゼ阻害剤はステロイドではなく、アロマターゼのヘムを阻害することで作用します。[11]
若い成人男性を対象に実施された研究では、エキセメスタンによるエストロゲン抑制率は、エストラジオール（E2）の35％からエストロン（E1）の70％まで変化することが分かりました。[13]
| 世代 | 薬 | 投与量 | %阻害a | クラスb | IC 50 c |
|---|---|---|---|---|---|
| 初め | テストラクトン | 250mgを1日4回経口投与 | ? | タイプI | ? |
| 100mgを週3回筋肉内注射 | ? | ||||
| ログルチミド | 200 mg 1日2回経口投与、 400 mg 1日2回経口投与、 800 mg 1日2回経口投与 |
50.6% 63.5% 73.8% |
タイプII | ? | |
| アミノグルテチミド | 250 mg 1日4回経口投与 | 90.6% | タイプII | 4,500 nM | |
| 2番 | フォルメスタン | 125 mg 1日1回経口投与 125 mg 1日2回経口投与 250 mg 1日1回経口投与 |
72.3% 70.0% 57.3% |
タイプI | 30 nM |
| 250 mg 1回/2週間im 500 mg 1回/2週間im 500 mg 1回/1週間im |
84.8% 91.9% 92.5% | ||||
| ファドロゾール | 1mg 1日1回経口、 2mg 2日2回経口 |
82.4% 92.6% |
タイプII | ? | |
| 三番目 | エキセメスタン | 25mgを1日1回経口投与 | 97.9% | タイプI | 15 nM |
| アナストロゾール | 1mg 1日1回経口投与 10mg 1日1回経口投与 |
96.7～97.3% 98.1% |
タイプII | 10 nM | |
| レトロゾール | 0.5 mg 1日1回経口投与 2.5 mg 1日1回経口投与 |
98.4% 98.9%–>99.1% |
タイプII | 2.5 nM | |
| 脚注： a =閉経後女性。b = タイプI：ステロイド性、不可逆的（基質結合部位）。タイプII：非ステロイド性、可逆的（シトクロムP450ヘム部位への結合と阻害）。c =乳がんホモゲネート。出典：テンプレートを参照。 | |||||
薬物動態学
エキセメスタンは腸管から速やかに吸収されますが、肝臓で強い初回通過効果を受けます。乳がん患者では1.2時間後、健常者では2.9時間後に血漿中濃度が最高値に達します。アロマターゼ阻害は2～3日後に最大となります。 [11]吸収された物質の90%は血漿タンパク質に結合します。肝酵素CYP3A4は6位のメチリデン基を酸化し、5員環上の17位ケト基はアルドケト還元酵素によってアルコールに還元されます。生成された代謝物のうち、40%は1週間以内に尿中に、40%は便中に排泄されます。尿中排泄量のうち、元の物質はわずか1%です。終末半減期は24時間です。[7] [14]
化学
エキセメスタンは化学的には6-メチリデンアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンとして知られています。アロマターゼ阻害剤であるフォルメスタンやアタメスタンと同様に、エキセメスタンはアロマターゼの天然基質である4-アンドロステンジオンと構造的に類似したステロイドです。天然物質との区別は、6位のメチリデン基と1位の二重結合のみです。[15]
純粋なエキセメスタンは白色から淡白色の粉末で、DMSOに少なくとも20 mg/mL溶解する。旋光度[α] Dは+250～300°（波長589 nmにおいてg/100 cm 3およびデシメートルあたり）である。[16]
社会と文化
パフォーマンスの向上
エキセメスタンは、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルを上昇させるためにドーピングに使用されてきました。これにより、男性ホルモンと女性ホルモンの比率が高まり、パフォーマンスが向上します。また、テストステロンドーピングによる過剰なアロマターゼ産生に伴う女性化乳房や脂肪・水分貯留にも効果があります。[17]また、ステロイド使用者は、ステロイドサイクル後の女性ホルモンレベルを下げるためにエキセメスタンを使用します。これはしばしば「ポストサイクル療法」と呼ばれ、選択的エストロゲン受容体モジュレーターと併用されます。
稀に、骨端線閉鎖を遅らせ、成人時の身長を伸ばす目的で、ティーンエイジャーがレクリエーションとしてこの薬を使用することがあり、特にLooksmaxxingやインセルコミュニティのメンバーの間では、その使用がフォーラムで記録されています。[18] [19]しかし、この目的での有効性は議論の余地があります。
エキセメスタンは他のアロマターゼ阻害剤とともに、世界アンチ・ドーピング機関の禁止物質リストに掲載されている。[20]
研究
大規模で適切に設計された試験（[要出典]）において、早期エストロゲン受容体陽性/受容体状態不明の閉経後女性に対する術後補助療法として、2～3年間経口投与のエキセメスタン25mg/日が、5年間の継続的タモキシフェン術後補助療法よりも一般的に有効であることが示されました。2009年にエキセメスタンとタモキシフェンを比較したオープンラベルTEAM試験の予備データは、エキセメスタン25mg/日が閉経後女性の早期乳がんの一次補助療法にも有効であることを示しました。[21]
2011年に行われた第III相試験の中間結果では、進行乳がんに対するエキセメスタン療法にエベロリムスを追加すると、エキセメスタン単独療法と比較して無増悪生存率が大幅に改善されることが示されました。[22]
2011年に報告された第III相試験では、乳がんリスクの高い閉経後女性におけるエキセメスタンの使用が、浸潤性乳がんの発生率を低下させるという結論が出されました。4,560人の女性を対象に、35ヶ月後にエキセメスタン25mg/日の投与を実施したところ、プラセボと比較して乳がんリスクが65%低下しました。年間発生率はそれぞれ0.19%と0.55%でした（ハザード比0.35、95%信頼区間[0.18-0.70]、p = 0.002）。[23]
参考文献
- ^ 「アロマシン - 製品特性概要（SmPC）」（emc） 2022年5月16日。 2022年11月29日閲覧。
- ^ 「エキセメスタン」ChEBI。
- ^ Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, 他 (2007年2月). 「タモキシフェン治療2～3年後のエキセメスタンとタモキシフェンの生存率および安全性（Intergroup Exemestane Study）：無作為化対照試験」. Lancet . 369 (9561): 559–70 . doi :10.1016/S0140-6736(07)60200-1. PMID 17307102. S2CID 38977099.
- ^ 「エキセメスタン承認書」（PDF） . 米国食品医薬品局. 1999年10月21日. 2017年2月11日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。
- ^ 「進行乳がんに対するアロマシン」Aromasin.com 2012年3月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Láng I, et al. (2014年7月). 「閉経前乳がんにおける卵巣機能抑制を伴うエキセメスタンによる術後補助療法」. The New England Journal of Medicine . 371 (2): 107–18 . doi :10.1056/NEJMoa1404037. PMC 4175521. PMID 24881463 .
- ^ abcdef Jasek、W、編。 (2007)。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (第 62 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。ページ 656–660。ISBN 978-3-85200-181-4。
- ^ abc Drugs.com:エキセメスタンに関するモノグラフ。
- ^ 「アロマシン - 製品特性概要 (SMPC) - (Emc)」.
- ^ Buzdar AU, Robertson JF, Eiermann W, Nabholtz JM (2002年11月). 「新世代アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンの薬理学および薬物動態の概要」. Cancer . 95 (9): 2006–16 . doi : 10.1002/cncr.10908 . PMID 12404296. S2CID 34798824.
- ^ abc Dinnendahl V、Fricke U、編。 (2007)。Arzneistoff-プロフィール(ドイツ語)。 Vol. 4 (21版)。ドイツ、エシュボルン: Govi Pharmazeutischer Verlag。ISBN 978-3-7741-9846-3。
- ^ Simpson ER (2003年9月). 「エストロゲンの供給源とその重要性」. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 86 ( 3–5 ): 225–30 . doi :10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID 14623515. S2CID 11210435.
- ^ Mauras N, Lima J, Patel D, Rini A, di Salle E, Kwok A, Lippe B (2003年12月). 「若年男性における強力なアロマターゼ阻害剤アロマシン（エキセメスタン）の薬物動態と用量設定」. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (12): 5951–6 . doi : 10.1210/jc.2003-031279 . PMID 14671195.
- ^ Mutschler E、Schafer-Korting M (2001). Arzneimittelwirkungen (ドイツ語) (第 8 版)。シュトゥットガルト: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft。 p. 904.ISBN 3-8047-1763-2。
- ^ シュタインヒルバー D、シューベルト=ジラベツ M、ロス HJ (2005)。Medizinische Chemie (ドイツ語)。シュトゥットガルト: Deutscher Apotheker Verlag。 467f。ISBN 3-7692-3483-9。
- ^ Sigma-Aldrich Co.、エキセメスタン、≥ 98%（HPLC）。
- ^ 罪人D (2007). Das Schwarze Buch – アナボール ステロイド(ドイツ語)。 BMS-Verlag。 p. 133.ISBN 978-3-00-020944-4。
- ^ “Ascend's Guide on how to get HGH/Heightmaxxing!!!!!! (Teen manlets gtfih)”. 2023年12月19日. 2024年10月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ De Ronde W, De Jong FH (2011). 「男性におけるアロマターゼ阻害剤：効果と治療選択肢」.生殖生物学・内分泌学. 9:93 . doi : 10.1186/1477-7827-9-93 . PMC 3143915. PMID 21693046 .
- ^ 「物質分類小冊子、バージョン4.0」（PDF）。カナダスポーツ倫理センター。2009年1月。2013年9月27日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。
- ^ Deeks ED, Scott LJ (2009). 「エキセメスタン：閉経後女性乳がん患者におけるその使用に関するレビュー」. Drugs . 69 (7): 889– 918. doi :10.2165/00003495-200969070-00007. PMID 19441873. S2CID 249879736. 2011年10月8日時点のオリジナル よりアーカイブ。 2010年3月29日閲覧。
- ^ 「ノバルティス、肯定的な試験データに基づき年末までにアフィニトールの乳がん申請を計画」2011年。
- ^ Goss PE (2011年6月6日). 「エキセメスタンは乳がん予防の新たな選択肢となる」. 米国臨床腫瘍学会. 2011年7月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年6月6日閲覧。
外部リンク
- アロマシン公式サイト
- アロマシンの処方情報
