エクソニックスプライシングサイレンサー

エクソンスプライシングサイレンサー（ESS）は、エクソンの短い領域（通常4～18ヌクレオチド）^{[ 1 ]}であり、シス調節要素である。FAS-hex3として知られる103個のヘキサヌクレオチドのセットは、ESS領域に豊富に存在することが示されている^[²^] 。ESSはpre-mRNAのスプライシングを阻害またはサイレンシングし、構成的スプライシングと選択的スプライシングに寄与する。サイレンシング効果を誘発するために、ESSはコアスプライシング機構に悪影響を与えるタンパク質をリクルートする^[¹^{] 。}

作用機序

エクソンスプライシングサイレンサーは、pre-mRNA鎖のスプライシングを阻害するか、エクソンスキッピングを促進することで作用します。一本鎖pre-mRNA分子は、翻訳されるためにイントロン領域とエクソン領域のスプライシングを受ける必要があります。ESSは、 snRNP、U1、U2などのコアスプライシング複合体の構成要素に干渉することで、隣接するスプライス部位をサイレンシングします。^{[ 3 ]}これにより、スプライシングに悪影響を与えるタンパク質がスプライシング機構にリクルートされます。

ESSには4つの一般的な役割がある: ^{[ 2 ]}

エクソンの包含を阻害する
イントロン保持の阻害
代替5'スプライス部位の使用を規制する
代替3'スプライス部位の使用を規制する

遺伝性疾患における役割

筋強直性ジストロフィー

筋強直性ジストロフィー（MD）は、 DMPK遺伝子における不安定なCTGトリプレット伸長の遺伝によって引き起こされることが多い。健常な遺伝子型では、インスリン受容体mRNA転写産物の2つのアイソフォームが存在する。アイソフォームIR-Aはエクソン11を欠き、細胞中に普遍的に発現している。アイソフォームIR-Bはエクソン11を含み、肝臓、筋肉、腎臓、脂肪細胞の細胞で発現している。MD患者では、骨格筋におけるIR-Aの発現が亢進し、疾患表現型につながる。^[⁴^]

ESSヌクレオチド配列はイントロン10内に存在し、エクソン11のスプライシングをサイレンシングするためにCUGトリプレットリピートに依存していると考えられている。エクソン11のスプライシングをサイレンシングすると、IR-Aアイソフォームの転写が増加する。^{[ 4 ]}

嚢胞性線維症

嚢胞性線維症はCFTR遺伝子の変異によって引き起こされます。CFTRのpre-mRNAに特定の変異が生じ、エクソン9が排除されます。このエクソンを欠いたmRNAは、短縮型タンパク質（変異によって短縮されたタンパク質）を形成します。^[⁴^]

エクソン9の排除は、 TGリピート数とTヌクレオチド配列の連続性（T tract）が変化する多型性遺伝子座によって媒介されます。この遺伝子座は(TG)mT(n)と略されます。この遺伝子座はエクソンスプライシングサイレンサーであり、エクソン9スプライス部位（部位3c）の上流に位置します。このサイレンシングは、TGリピート数の増加とTリピート配列の連続性（T tract）の減少に関連しています。これらの両方の要因が組み合わさると、エクソンスキッピングのレベルが上昇することが示されています。^{[ 4 ]}

TDP -43タンパク質は、エクソンスプライシングサイレンサー（TG）mT(n)によってリクルートされると、エクソンスプライシング部位を物理的にサイレンシングする役割を担う。TDP-43はDNA結合タンパク質であり、リプレッサーでもある。TGリピートに結合してエクソン9のスキッピングを引き起こす。T領域の役割は十分に解明されていない。^{[ 4 ]}

脊髄性筋萎縮症

脊髄性筋萎縮症は、 SMN1遺伝子のホモ接合性欠損によって引き起こされます。ヒトにはSMN（運動ニューロン生存）遺伝子の2つのアイソフォーム、SMN1とSMN2が存在します。SMN1遺伝子は完全な転写産物を生成しますが、SMN2遺伝子はエクソン7を欠いた転写産物を生成するため、結果として短縮したタンパク質が生成されます。^[⁴^]

疾患表現型に寄与するESSはUAGACAヌクレオチド配列である。この配列は、SMN2遺伝子のエクソン7の+6位にCからTへの変異が生じることで生じる。この遷移点変異により、エクソン7がmRNA転写産物から排除され、SMN2遺伝子とSMN1遺伝子の唯一の相違点でもある。^{[ 4 ]}

UAGACA ESSは、エクソンスプライシングエンハンサーを破壊し、エクソン7の結合配列によってスプライシングを阻害するタンパク質を引き寄せることで作用すると考えられている^{。[ 4 ]}

毛細血管拡張性運動失調症

ATM遺伝子の変異は、毛細血管拡張性運動失調症の原因となる。これらの変異は、一般的に一塩基対の置換、欠失、または微小挿入である。ATM遺伝子のイントロン20における4ヌクレオチドの欠失は、エクソンスプライシングサイレンサーを破壊し、成熟転写産物中に65ヌクレオチドの潜在的エクソンを挿入する。この潜在的エクソンの挿入は、タンパク質の切断と非定型スプライシングパターンをもたらす。^[⁴^]

参考文献

^ ^a ^bゴレン、アミール;ラム、オーレン。アミット、マーヤン。ケレン、ハダス。レフ・マオール、ガリット。ヴィグ、アイダ。ププコ、タル。アスト、ギル (2006 年 6 月 23 日)。「比較分析によりエクソンスプライシング制御配列が特定される — エンハンサーとサイレンサーの複雑な定義」分子細胞。22 (6): 769–81 .土井: 10.1016/j.molcel.2006.05.008。PMID 16793546。
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^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Pozzoli, U.; Sironi, M. (2005-05-18). 「サイレンサーは哺乳類における恒常的スプライシングと選択的スプライシングの両方を制御する」 . Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (14): 1579– 1604. doi : 10.1007/s00018-005-5030-6 . ISSN 1420-682X . PMC 11139151. PMID 15905961 .

[:0-1] ゴレン、アミール;ラム、オーレン。アミット、マーヤン。ケレン、ハダス。レフ・マオール、ガリット。ヴィグ、アイダ。ププコ、タル。アスト、ギル (2006 年 6 月 23 日)。「比較分析によりエクソンスプライシング制御配列が特定される — エンハンサーとサイレンサーの複雑な定義」分子細胞。22 (6): 769–81 .土井: 10.1016/j.molcel.2006.05.008。PMID 16793546。

[:3-2] Wang, Zefeng; Xiao, Xinshu; Van Nostrand, Eric; Burge, Christopher B. (2006-07-07). 「スプライシング制御におけるエクソンスプライシングサイレンサーの一般的および特異的な機能」 . Molecular Cell . 23 (1): 61– 70. doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.018 . ISSN 1097-2765 . PMC 1839040. PMID 16797197 .

[:1-3] ソウザ、ホルヘ ES デ;ラマーリョ、ロドリゴ F.ガランテ、ペドロAF;マイヤー、ディオゴ。ソウザ、サンドロ J. デ (2011-07-01)。「選択的スプライシングと遺伝的多様性: サイレンサーは、選択的エクソン/イントロン境界に関連する SNV によってより頻繁に修飾されます。」核酸研究。39 (12): 4942–4948。土井: 10.1093/nar/gkr081。ISSN 0305-1048。PMC 3130264。PMID 21398627。

[:4-4] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Pozzoli, U.; Sironi, M. (2005-05-18). 「サイレンサーは哺乳類における恒常的スプライシングと選択的スプライシングの両方を制御する」 . Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (14): 1579– 1604. doi : 10.1007/s00018-005-5030-6 . ISSN 1420-682X . PMC 11139151. PMID 15905961 .

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