ファクターX

F10
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスF10、FX、FXA、凝固因子X
外部IDオミム: 613872 ; MGI : 103107 ;ホモロジーン: 30976 ;ジーンカード: F10 ; OMA : F10 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2159

14058

アンサンブル

ENSG00000126218

ENSMUSG00000031444

ユニプロット

P00742

O88947

RefSeq (mRNA)

NM_000504 NM_001312674 NM_001312675

NM_001242368 NM_007972

RefSeq（タンパク質）

NP_000495 NP_001299603 NP_001299604

NP_001229297 NP_031998

場所（UCSC）13章: 113.12 – 113.15 Mb8章: 13.09 – 13.11 Mb
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ウィキデータ
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凝固因子X（EC 3.4.21.6）、またはスチュアート因子は、凝固カスケードの酵素であり、ヒトではF10遺伝子によってコードされています。[ 5 ]セリンエンドペプチダーゼ（プロテアーゼグループS1、PAクラン）です。第X因子は肝臓で合成され、その合成には ビタミンKが必要です。

因子Xは、内因性経路として知られる複合体において、因子IXとその補因子である因子VIII 、および外因性経路として知られる複合体において、因子VIIとその補因子である組織因子の両方によって加水分解され、因子Xaに活性化されます。[ 6 ]したがって、これは最終共通経路またはトロンビン経路の最初のメンバーです。

プロトロンビンを2箇所（Arg - Thr結合、そしてArg - Ile結合）切断することで活性トロンビンを生成します。このプロセスは、プロトロンビナーゼ複合体において、因子Xaが活性化コファクターVと複合することで最適化されます。

第Xa因子は、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）であるプロテインZ依存性プロテアーゼ阻害剤（ZPI）によって不活性化されます。このタンパク質の第Xa因子に対する親和性は、プロテインZの存在によって1000倍に増加しますが、第XI因子の不活性化にはプロテインZは必要ありません。プロテインZの欠損は第Xa因子の活性を上昇させ、血栓症の発症傾向を引き起こします。第X因子の半減期は40～45時間です。

構造

ヒト第Xa因子の最初の結晶構造は1993年5月に登録されました。現在までに、様々な阻害剤を用いた第Xa因子の結晶構造は191件、タンパク質データバンクに登録されています。第Xa因子の活性部位は、S1、S2、S3、S4の4つのサブポケットに分かれています。S1サブポケットは、選択性と結合の主要な要素を決定します。S2サブポケットは小さく、浅く、明確に定義されていません。S4サブポケットと合流します。S3サブポケットはS1ポケットの縁に位置し、溶媒にかなりさらされています。S4サブポケットには、「疎水性ボックス」、「カチオンホール」、そして水サイトという3つのリガンド結合ドメインがあります。因子Xa阻害剤は一般的にL字型の構造で結合し、一方のリガンド基はアスパラギン酸189番、セリン195番、チロシン228番残基で囲まれた陰イオン性S1ポケットを占有し、もう一方のリガンド基はチロシン99番、フェニルアラニン174番、トリプトファン215番残基で囲まれた芳香族性S4ポケットを占有する。通常、これらの2つの相互作用部位は、かなり強固なリンカー基によって架橋される。[ 7 ]

遺伝学

ヒト第X因子遺伝子は染色体13 （13q34）に位置しています。

病気における役割

先天性第X因子欠乏症は非常にまれ（100万分の1）で、鼻血、関節内出血、消化管出血などの症状が現れることがあります。先天性欠乏症以外にも、様々な病態において第X因子レベルの低下が稀に認められます。例えば、第X因子欠乏症はアミロイドーシスで認められることがあります。アミロイドーシスでは、第X因子が血管内のアミロイド線維に吸着されます。

ビタミンK欠乏症、あるいはワルファリン（または類似の薬剤）による拮抗作用は、不活性型第X因子の産生につながります。ワルファリン療法では、血栓症の予防にこの効果が期待されます。2007年末現在、新たに開発されている抗凝固薬5剤のうち4剤がこの酵素を標的としています。[ 8 ]

抗凝固療法の代替手段として、第Xa因子の阻害が考えられます。直接型第Xa因子阻害剤は、よく使われる抗凝固薬です。

第X因子の多型は細菌感染症の有病率の増加と関連しており、細菌病原体に対する免疫応答を直接制御する役割を果たしている可能性を示唆している。[ 9 ]

治療目的の使用

第X因子は、新鮮凍結血漿およびプロトロンビナーゼ複合体の一部です。市販されている第X因子濃縮製剤には、CSLベーリング社製の「ファクターXPベーリング」[ 10 ]と、バイオプロダクツラボラトリー社製の高純度第X因子コアガデックスの2種類があります。コアガデックスは、米国では2015年10月にFDAの承認を受け、EUではCHMPおよびCOMPの承認を経て2016年3月に承認されました。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

CSLベーリング社が製造するKcentraは、血液凝固因子II、VII、IX、X、および抗血栓性タンパク質CおよびSを含む濃縮液です。[ 15 ]

生化学における使用

生化学において、第Xa因子プロテアーゼは、目的タンパク質の発現や精製を向上させるタンパク質タグの切断に用いられます。その優先切断部位（Ile-Glu/Asp-Gly-Arg配列、IEGR、またはIDGRのアルギニン残基の後）は、タグ配列と目的タンパク質の間に容易に配置できます。発現および精製後、タグは第Xa因子によってタンパク質分解的に除去されます。

因子Xa

トロンビンが中心的な役割を果たすことを示す生体内の血液凝固経路

第Xa因子は、トロンボキナーゼとしても知られる凝固第X因子の活性型です。第X因子はセリンエンドペプチダーゼという酵素であり、凝固系のいくつかの段階で重要な役割を果たします。第X因子は肝臓で合成されます。臨床現場で最も一般的に使用される抗凝固薬であるワルファリン、ヘパリン系の抗凝固薬、そしてフォンダパリヌクスは、様々な程度に第Xa因子の作用を阻害します。

1960年代に開発された従来の凝固モデルでは、外因性（組織因子（TF））経路と内因性経路という2つの独立したカスケードが想定されていました。これらの経路は共通点、すなわち第Xa因子/Va因子複合体の形成に収束します。この複合体はカルシウムと結合し、リン脂質表面に結合してプロトロンビン（第II因子）からトロンビン（第IIa因子）を生成します。

抗凝固作用の細胞モデルという新しいモデルは、凝固過程をより詳細に説明しているように思われる。このモデルは3つの段階から成る。1) TF保有細胞における凝固の開始、2) TF保有細胞上で生成されたトロンビンによる凝固促進シグナルの増幅、3)血小板表面におけるトロンビン生成の伝播である。これら3つの段階すべてにおいて、因子Xaが重要な役割を果たしている。[ 16 ]

ステージ1では、第VII因子が細胞表面の膜貫通タンパク質TFに結合し、第VIIa因子に変換されます。その結果、第VIIa因子/TF複合体が形成され、これが第X因子および第IX因子の活性化を触媒します。TF保有細胞表面で形成された第Xa因子は、第Va因子と相互作用してプロトロンビナーゼ複合体を形成し、TF保有細胞表面に少量のトロンビンを生成します。

ステージ 2 の増幅ステージでは、十分なトロンビンが生成されると、血小板と血小板関連補因子の活性化が起こります。

ステージ3のトロンビン生成では、第XIa因子が活性化血小板表面の遊離第IX因子を活性化します。活性化された第IXa因子は第VIIIa因子と「テナーゼ」複合体を形成します。この「テナーゼ」複合体はさらに多くの第X因子を活性化し、第X因子は第Va因子と新たなプロトロンビナーゼ複合体を形成します。第Xa因子は、大量のプロトロンビンを変換するプロトロンビナーゼ複合体の主成分であり、 「トロンビンバースト」と呼ばれます。第Xa因子1分子は、1000分子のトロンビンを生成できます。この大量のトロンビンバーストが、フィブリンの重合を促し、血栓を形成します。

因子 Xa は、創傷治癒、組織の再構築、炎症、血管新生、動脈硬化など、凝固に直接関係しない他の生物学的プロセスにも役割を果たします。

第X因子の合成または活性の阻害は、現在使用されている多くの抗凝固剤の作用機序です。クマリンの合成誘導体であるワルファリンは、米国で最も広く使用されている経口抗凝固剤です。一部の欧州諸国では、他のクマリン誘導体（フェンプロクモンおよびアセノクマロール）が使用されています。ビタミンK拮抗薬（VKA）として知られるこれらの薬剤は、肝細胞におけるビタミンK依存性の第二因子（プロトロンビン）、第VII因子、第IX因子、第X因子のカルボキシル化を阻害します。この翻訳後のカルボキシル化は、生理活性に不可欠です。[ 17 ]

ヘパリン（未分画ヘパリン）とその誘導体である低分子量ヘパリン（LMWH）は、血漿補因子であるアンチトロンビン（AT）に結合し、いくつかの凝固因子IIa、Xa、XIa、およびXIIaを不活性化します。未分画ヘパリンと各種LMWHのXa因子に対する親和性は大きく異なります。ヘパリン系抗凝固剤の有効性は、Xa因子への選択性が高まるにつれて高まります。LMWHは未分画ヘパリンと比較してXa因子の不活性化効果が高く、ヘパリンの重要な五糖配列をベースとしたフォンダパリヌクスは、LMWHよりも高い選択性を示します。ヘパリンによるこのXa因子の不活性化は、ATの存在に依存しており、Xa因子との直接的な相互作用を伴わないため、「間接的」と呼ばれます。

最近、特異的かつ直接作用する因子Xa阻害剤の新たなシリーズが開発されました。これらには、リバーロキサバン、アピキサバン、ベトリキサバン、LY517717、ダレキサバン（YM150）、エドキサバン、813893が含まれます。これらの薬剤は、既存の治療法に比べて理論的な利点がいくつかあります。経口投与が可能で、作用発現が迅速です。また、遊離型因子Xaとプロトロンビナーゼ複合体中の因子Xaの両方を阻害するため、因子Xaに対してより効果的である可能性があります。[ 18 ]

歴史

アメリカとイギリスの科学者は、それぞれ1953年と1956年に、第X因子欠乏症を独立して報告しました。他の凝固因子と同様に、この因子は当初、ルーファス・スチュアート氏（1921年）とオードリー・プラウアー嬢（1934年）という2人の患者にちなんで命名されました。当時の研究者たちは、自分たちが特定したヒトの遺伝子欠陥が、既に特徴付けられていたトロンボキナーゼという酵素に見つかるとは知りませんでした。

トロンボキナーゼは、1904年にポール・モラウィッツがプロトロンビンをトロンビンに変換して血液を凝固させる物質を表すために作った名前です。[ 19 ] この名前は、血液凝固を理解する上で重要な新しい概念、つまりプロトロンビンの活性化には酵素が決定的に重要であることを体現していました。モラウィッツは、彼の酵素が血小板などの細胞に由来すると信じていましたが、当時の酵素に関する知識の状態からすると、彼はトロンボキナーゼの化学的性質やその作用機序について明確な考えを持っていませんでした。これらの不確実性のために、数十年にわたってトロンボキナーゼとトロンボプラスチンという用語の両方がプロトロンビンの活性化因子を表すために使用され、その化学的性質と起源に関する論争を引き起こしました。[ 20 ]

1947年、J・ハスケル・ミルストンはウシ血漿からプロ酵素を単離し、活性化されるとプロトロンビンをトロンビンに変換した。モラヴィッツの命名に倣い、彼はこれをプロトロンボキナーゼ[ 21 ]と名付け、1951年までに活性酵素であるトロンボキナーゼを精製した。その後数年間にわたり、彼はトロンボキナーゼが単独でプロトロンビンを活性化できるタンパク質分解酵素であることを示した。その活性は、カルシウム、その他の血清因子、そして組織抽出物を添加することで大幅に増強された[ 22 ]。これらはトロンボキナーゼとの相互作用によってプロトロンビンからトロンビンへの変換を促進するトロンボプラスチンである。 1964年、ミルストンは自身と他の研究者の研究を次のように要約した。「酵素によって促進されなければ生理学的に役立たないほど遅い化学反応は数多く存在する。我々は今、酵素によって触媒される反応に直面しているが、補助因子の助けがなければ、それでもなお遅すぎる。」[ 23 ]

相互作用

因子Xは組織因子経路阻害剤と相互作用することが示されている。[ 24 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000126218 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000031444 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^「F10遺伝子：MedlinePlus遺伝学」medlineplus.gov。
  6. ^ Camire RM (2021年8月). 「血液凝固因子X：分子生物学、遺伝性疾患、そして工学的治療」 . Journal of Thrombosis and Thrombolysis . 52 (2): 383– 390. doi : 10.1007/s11239-021-02456- w . PMC 8531165. PMID 33886037 .  
  7. ^ 「直接因子Xa阻害剤に関するプレゼンテーション」 。 2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年4月8日閲覧。
  8. ^ Ron Winslow, Avery Johnson (2007-12-10). 「次期血液凝固阻害剤の競争が始まる」 . The Wall Street Journal . p. A12. 2016-03-10時点のオリジナルよりアーカイブ。2008-01-06閲覧。この関心の高まりは、医師が凝固カスケードと呼ぶものに対する理解の深まりを反映している… 4つの新しい血液凝固阻害剤は、カスケードにおいて重要な役割を果たす複数の酵素の1つである因子Xaと呼ばれる酵素を標的としている。
  9. ^ Choby JE, Monteith AJ, Himmel LE, Margaritis P, Shirey-Rice JK, Pruijssers A, et al. (2019年3月). 「A Phenome-Wide Association Study Uncovers a Pathological Role of Coagulation Factor X during Acinetobacter baumannii Infection」 . Infection and Immunity . 87 (5) e00031-19: IAI.00031–19. doi : 10.1128/IAI.00031-19 . PMC 6479028. PMID 30782860 .  
  10. ^ Brooker M (2008年4月).凝固因子濃縮物登録（第8版）.世界血友病連盟.
  11. ^ 「FDA、希少遺伝性出血性疾患患者の治療薬として初の第X因子濃縮液を承認」 （プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2015年10月20日。 2015年10月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年10月21日閲覧。本日の希少疾病用医薬品承認まで、遺伝性第X因子欠乏症患者を対象とした特異的な凝固因子補充療法は存在しませんでした。
  12. ^ 「Coagadex」 .米国食品医薬品局. 2017年6月28日. 2017年7月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月2日閲覧。
  13. ^ 「Coagadex」 .米国食品医薬品局. 2018年9月21日. 2019年12月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月2日閲覧。
  14. ^ 「Coagadex EPAR」欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日. 2019年12月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月21日閲覧。
  15. ^ 「Kcentra- プロトロンビン、ヒト凝固因子VII、ヒト凝固因子IX、ヒト凝固因子X、プロテインC、ヒトプロテインS、および水キット」DailyMed、2018年10月22日。2021年3月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月21日閲覧。
  16. ^ Hoffman M, Monroe DM (2007年2月). 「Coagulation 2006：止血の現代的視点」. Hematology/Oncology Clinics of North America . 21 (1): 1– 11. doi : 10.1016/j.hoc.2006.11.004 . PMID 17258114 . 
  17. ^ Golan DE (2012). 『薬理学の原理 薬物療法の病態生理学的基礎』フィラデルフィア: Lippincott Williams & Wilkins. p. 387. ISBN 978-1-4511-1805-6。
  18. ^ Turpie AG (2007年6月). 「血栓塞栓症の予防と治療のための経口直接因子Xa阻害剤の開発」.動脈硬化・血栓症・血管生物学. 27 (6): 1238– 1247. CiteSeerX 10.1.1.536.872 . doi : 10.1161/ATVBAHA.107.139402 . PMID 17379841. S2CID 2998452 .   
  19. ^モラヴィッツ P. 「Beitrage zur Kenntnis der Blutgerinnung」. Deutsches Archiv für Klinische Medizin。79 : 432–442 .
  20. ^ Milstone JH (1952年12月). 「血液凝固理論の進化について」 .医学. 31 (4): 411– 447. doi : 10.1097/00005792-195212000-00004 . PMID 13012730 . 
  21. ^ Milstone JH (1947年12月). 「プロトロンボキナーゼと血液凝固の3段階」. Science . 106 ( 2762): 546– 547. Bibcode : 1947Sci...106..546M . doi : 10.1126/science.106.2762.546-a . PMID 17741228. S2CID 35643683 .  
  22. ^ Milstone LM (2021年8月). 「Factor Xa: Thrombokinase from Paul Morawitz to J Haskell Milstone」. Journal of Thrombosis and Thrombolysis . 52 (2): 364– 370. doi : 10.1007/s11239-021-02387-6 . PMID 33484373. S2CID 231682954 .  
  23. ^ Milstone JH, Oulianoff N, Milstone VK (1963年11月). 「プロトロンビンの主活性化因子としてのトロンボキナーゼ：歴史的展望と現状」 . The Journal of General Physiology . 47 (2): 315– 327. doi : 10.1085/jgp.47.2.315 . PMC 2195336. PMID 14080818 .  
  24. ^ Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (1988年2月). 「第VII因子-組織因子複合体を阻害するリポタンパク質関連凝固阻害剤は第Xa因子も阻害する：その作用機序の可能性に関する考察」 Blood . 71 ( 2): 335– 343. doi : 10.1182/blood.V71.2.335.335 . PMID 3422166 . 

さらに読む

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