遊離脂肪酸受容体4
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
FFAR4
識別子
エイリアスFFAR4、BMIQ10、GPR120、GPR129、GT01、O3FAR1、PGR4、遊離脂肪酸受容体4
外部IDオミム：609044; MGI : 2147577;ホモロジーン: 18769;ジーンカード：FFAR4; OMA :FFAR4 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

338557

107221

アンサンブル

ENSG00000186188

ENSMUSG00000054200

ユニプロット

Q5NUL3

Q7TMA4

RefSeq (mRNA)

NM_001195755
NM_181745

NM_181748

RefSeq（タンパク質）

NP_001182684
NP_859529

NP_861413

場所（UCSC）10章: 93.57 – 93.6 Mb19章: 38.09 – 38.1 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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遊離脂肪酸受容体4（FFAR4）は、Gタンパク質共役受容体120（GPR120）とも呼ばれ、ヒトではFFAR4遺伝子によってコードされる（つまり、その形成が指示される）タンパク質です。[5]この遺伝子は、10番染色体の長腕（つまり「q」腕）の23.33番目の位置（10q23.33と表記される位置）に位置しています。Gタンパク質共役受容体（GPRまたはGPCRとも呼ばれる）は、親細胞の表面膜上に存在し、認識する特定のリガンドセットのいずれかに結合し、それによって活性化されて親細胞で特定の反応を引き起こします。 [6] FFAR4は、ヒトでは800種類以上の遺伝子によってコードされている広範なGPRファミリー[7]に属するロドプシン様GPRです。 [8]また、構造的および機能的に関連するGPRの小さなファミリーに属し、少なくとも3つの他の遊離脂肪酸受容体（FFAR）、すなわちFFAR1（GPR40とも呼ばれる）、FFAR2（GPR43とも呼ばれる）、およびFFAR3 （GPR41とも呼ばれる）が含まれます。これら4つのFFARは特定の脂肪酸に結合し、活性化されます。[9]

FFAR4タンパク質は広範囲の細胞型で発現している。主にヒトおよびげっ歯類の培養細胞および動物（主にげっ歯類）で行われた研究では、FFAR4がこれらの細胞内で、食物の嗜好、食物摂取、食物の味、体重、血糖値（グルコース）、炎症、アテローム性動脈硬化症、および骨リモデリングなど、多くの正常な身体機能を制御するように作用することが示唆されている。また、研究では、FFAR4の刺激または抑制が数種類の癌の発生および進行を変化させることも示唆されている。[10] 結果として、FFAR4を活性化または阻害する薬剤は、過剰な脂肪食の摂取、肥満、2型糖尿病、病的な炎症反応、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症誘発性心血管疾患、損傷した骨の修復、[11] 骨粗鬆症、[12] [13]および一部の癌の治療に有効である可能性がある。[10]これらの発見により、FFAR4はこれらの疾患の治療における潜在的に魅力的な治療生物学的標的となり[11]、FFAR4の活性を制御することを目的とした薬剤の開発につながっています。[14] [15]

特定の脂肪酸、特にオメガ3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸[16]は、最近の研究でFFAR4機能の異常に関連すると示唆されている疾患や組織損傷を予防または治療するために、食事やサプリメントで摂取されてきました。現在では、これらの脂肪酸がFFAR4を活性化することがわかっています。食事やサプリメントのオメガ3脂肪酸はこれらの疾患に対してほとんどまたはわずかな治療効果しかありませんでしたが（オメガ3脂肪酸サプリメントの健康への影響を参照）、オメガ3脂肪酸よりも強力かつ選択的にFFAR4を活性化する多くの薬剤が見つかりました[16] [14]。また、1つの薬剤はFFAR4の強力な阻害剤です。[15]これにより、薬剤がこれらの疾患の治療により効果的である可能性があるという可能性が生じ[11]、オメガ3脂肪酸が標的とする疾患に対するそれらの有効性をテストする初期研究が促進されました。[17]これらの研究は、培養細胞や疾患の動物モデルを用いた前臨床研究がほとんどであり、予備的な臨床研究はわずかしか行われていないが、ここでレビューする。

FFAR遺伝子

FFAR1、 [18]、FFAR2、およびFFAR3 [19]の遺伝子は、19番染色体の短腕（すなわち「p」腕）の13.12番（19p13.12と表記）に近接して位置しています。FFAR4遺伝子は、 10番染色体の長腕（すなわち「q」腕）の23.33番（10q23.33と表記）に位置しています。[5]ヒトは、377アミノ酸からなる長鎖FFAR4タンパク質アイソフォームと、361アミノ酸からなる短鎖スプライスバリアントタンパク質アイソフォームを発現しています。しかし、げっ歯類、非ヒト霊長類、およびその他の研究対象動物は、短鎖タンパク質のみを発現しています。2つのアイソフォームは、異なる細胞刺激経路を介して作用し、異なる反応を引き起こします。[15]さらに、ヒトは、長鎖FFAR4タンパク質を大腸および大腸癌組織にのみ発現しています。ここで報告された研究におけるこれらの違いの結果はまだ明らかにされていない。[10]

遊離脂肪酸受容体の活性化剤と阻害剤

FFARは特定の直鎖脂肪酸によって活性化される。[9] FFAR2とFFAR3は短鎖脂肪酸、すなわち2〜5個の炭素原子からなる脂肪酸鎖、主に酢酸、酪酸、プロピオン酸によって活性化される。[20] FFAR1とFFAR4は、1) 中鎖脂肪酸、すなわちカプリン酸やラウリン酸などの6〜12個の炭素原子からなる脂肪酸、2)ミリスチン酸やステアリン酸などの13〜21個の炭素原子からなる長鎖不飽和脂肪酸、3)オレイン酸やパルミトレイン酸などの一価不飽和脂肪酸によって活性化される。 4 )オメガ 3 脂肪酸であるα-リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの多価不飽和脂肪酸、またはオメガ 6 脂肪酸であるリノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモ-ガンマリノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸などです。[21]ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸は、一般的に FFAR4 を活性化する主要な食物脂肪酸と考えられています。[16] FFAR1 と FFAR4 を活性化する脂肪酸はすべて、FFAR4 と FFAR1 を活性化する効力は同程度であり、細胞に影響を与える手段は FAR 非依存的であるため、それらの作用が FFAR4、FFAR1、両方の FFAR、または FFAR 非依存的なメカニズムのいずれに関係しているかを判断することは困難です。[14]

FFAR4 を刺激する（すなわち、FFAR4 のアゴニストである）薬剤には、以下のものがある： GW9508（最初に発見され、最も研究された FFAR アゴニストであり、FFAR1 を活性化する力が FFAR4 の約 60 倍である。これは、自然にまたは操作後に FFAR1 レベルがまったく発現していないか非常に低い細胞で FFAR4 の機能を解明するためによく使用される）; [9] TUG-891（ヒト細胞では FFAR4 を活性化する力が FFAR1 の約 300 倍であるが、マウス細胞では FFAR4 を活性化する力が FFAR1 よりわずかに強いだけである）; [15] [12] TUG-1197（FFAR4 を活性化するが、FFAR1 は活性化しない）; [22] metabolex 36（FFAR4 を活性化する力が FFAR1 の約 100 倍である）; GSK137647A（FFAR4を活性化する力がFFAR1の約50倍強い）; 化合物A（Merck & Co.）および化合物B（CymaBay Therapeutics）（どちらもFFAR4を強力に活性化しますが、FFAR1への影響は無視できます）; [14]およびGPR120 III（FFAR4に対する活性がFFAR1の2,000倍高い）[23] 。 AH-7614は、FFAR4を阻害する負のアロステリックモジュレーターとして作用します。FFAR4を阻害する力がFFAR1の100倍以上強く[15] [12] [24]、現在入手可能なFFAR4拮抗薬の中でFFAR4を阻害する唯一のものです。[15]これまでに報告された研究のほとんどは、リストされている他の薬剤よりもはるかに長い間利用可能であった2つのFFAR4作動薬、GW9508とTUG-891の効果を調べたものでした。

FFAR4を発現する細胞および組織

FFAR4はさまざまな組織や細胞型で発現していますが、最も高い発現レベルを示すのは特定の腸細胞（腸内分泌K細胞およびI細胞）、[25] 味蕾細胞、脂肪細胞、肺の呼吸器上皮細胞[15]（クラブ細胞、クララ細胞とも呼ばれる[25]）、およびマクロファージです。[5]マクロファージ以外の様々な免疫細胞、[26]脳、心臓、肝臓組織の細胞、[27] 骨格筋細胞、[15]血管内皮細胞、 [11]消化管の腸内分泌L細胞、膵臓の島のデルタ細胞、骨の発達とリモデリングに関与する細胞、視床下部の弓状核と側坐核の一部の細胞、 [ 21]および一部の癌細胞など、他の細胞型ではそれほど強く発現していません。[10]しかし、動物とヒトの研究を比較すると、 FFAR4を発現する細胞と組織が異なる可能性があり、これらの研究の多くはFFAR4メッセンジャーRNA（mRNA）を測定していますが、このmRNAによって生成されるように指示された産物であるFFRA4タンパク質は測定していません。これらの問題の重要性については研究が必要です。[11]

FFAR4の機能と活動

脂肪組織の発達と熱発生

脂肪細胞には、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞という2つの形態があり、前駆幹細胞から発達する。褐色脂肪細胞は熱産生、すなわち体温の生成を促進する。[28]研究では、1)寒冷に曝露されたマウスの脂肪組織でFFAR4レベルが上昇したことが報告されている。[29] 2) TUG-891とGW9508は、3T3-L1マウス幹様細胞を刺激して脂肪細胞への成熟を促した。3 )機能的なffar4遺伝子を欠損しているマウス( ffar4 ノックアウトマウス。ffar4はヒトのFFAR4遺伝子に相当するマウスの用語)は、寒冷曝露に対する反応として皮下脂肪(脂肪)組織の褐色脂肪細胞が少なく、[28]寒冷不耐性で、低温での生存率が低かった。[30] 4) GW9508は正常マウスの褐色脂肪組織の増加を刺激した。しかし、ffar4遺伝子ノックアウトマウスでは、脂肪組織の組織学的変化、すなわち顕微鏡的変化が再現され、熱産生が損なわれたことが示唆された。[28] [31] 5) TUG-891は培養マウス脂肪細胞を刺激し、脂肪酸の酸化を促した（この酸化は非ふるえ型の熱産生における体温の発現の基礎となっている）[28] [32] 6 ) FFAR1はマウスやヒトの脂肪組織で発現するという報告はまだない。[28]これらの研究は、マウスにおいてFFAR4が褐色脂肪細胞の増殖と熱産生に寄与することを示唆している。FFAR4がヒトで同様の役割を果たしているかどうかについては研究が必要である。[28] [33]

肥満

2つのげっ歯類研究では、FFAR4が過度の体重増加を抑制する働きを持つことが示唆されています。FFAR4欠損マウスは肥満を発症しました[28]。また、FFAR4アゴニストであるTUG-891を投与されたマウスは脂肪組織が減少しました[28] [32]。FFAR4はヒトにおいても同様の肥満抑制の役割を果たす可能性があります。ある研究では、肥満者の内臓脂肪組織（すなわち、内臓周囲の脂肪）におけるFFAR4 mRNAおよびタンパク質レベルは、痩せた人よりも低いことがわかりました[34] 。しかし、別の研究では、肥満者の皮下脂肪組織および大網 脂肪組織におけるFFAR4 mRNAの発現は、痩せた人よりも高いことがわかりました。[28]同様に、ある研究では、機能不全のFFAR4タンパク質をコードするFFAR4遺伝子の一塩基変異体（位置270のアミノ酸がヒスチジンではなくアルギニンであり、p.R270Hと表記される）を有するヨーロッパ人は、肥満になるリスクが高かったと報告されている。[35]しかし、この関係は、デンマーク人[36]およびヨーロッパ人集団を対象としたその後の研究では見られなかった。[37] FFAR4の発現または活性の喪失は肥満を促進する一因となる可能性はあるが、それだけでは不十分である。[17]他の研究では、培養細胞、動物モデル、そしておそらくヒトにおいて、活性化FFAR1が抗肥満効果を持つことが示唆されている（FFAR1と肥満を参照）。例えば、Ffar1遺伝子ノックアウトマウス（すなわち、Ffar1遺伝子を欠くように作られたマウス）は、低脂肪食を与えると肥満になったが[38]、コントロールマウスは高脂肪食を与えた場合にのみ肥満になった。[39]

2型糖尿病

以下の研究は、FFAR4が血糖値を調節し、FFAR4作動薬が2型糖尿病患者の治療に有効である可能性を示唆している。[40] 1) FFAR4作動薬GSK137647およびドコサヘキサエン酸は、培養されたマウスおよびラットの膵島（インスリン産生および貯蔵部位）からのインスリン放出を刺激し[41]、糖尿病マウスの摂食後高血糖を改善した。[21] [41] 2) FFAR1作動薬TUG-891は、培養されたマウス脂肪細胞のグルコース取り込みを刺激し[28]、糖尿病ラットの空腹時および摂食後血糖値を低下させた。[21]また、インスリン分泌を刺激し[14]、マウスの血糖値を低下させた。[42] 3) FFAR1作動薬化合物A（メルク社）[43]および、より効果の高いFFAR1とFFAR4の二重作動薬DFL23916 [44] は、ブドウ糖負荷試験を実施したマウスの血中インスリンおよび血糖値を改善した。4) FFAR4の脂肪酸活性化因子は、マウスにおいてグルカゴン様ペプチド-1および胃抑制ペプチド（ともにインスリン分泌を刺激する）の放出を促進し、グレリン（摂食欲求を刺激する）の分泌を減少させた。[25] 5) FFAR4の ダウンレギュレーション（すなわち、細胞レベルの強制的な減少）は、 3T3-L1マウス脂肪細胞におけるグルコーストランスポーターGLUT4およびインスリン受容体基質のレベルを減少させることによってインスリンの作用を損なった。[28] 6) FFAR4欠損マウスは、高脂肪食を与えられたときにブドウ糖不耐性（潜在的な前糖尿病の一形態）を発症した。[25] 7)オメガ3脂肪酸を多く含む食事は、正常マウスの筋肉と肝臓組織におけるインスリン感受性とブドウ糖の取り込みを改善したが、FFAR4欠損マウスでは改善しなかった。[28] [45] 8)膵島におけるFFAR4濃度は、インスリン値が高くHbA1c値の低い人の方が高い（過去3か月間の平均血糖値が高いほどHbA1c値は上昇する）。[46] そして、9) FFAR4遺伝子変異体p.R270H（低活性FFAR4をコードする）を持ち、定期的に低脂肪食を摂取している人は、 2型糖尿病の発症率が高く、この関連は、定期的に高脂肪食を摂取しているp.R270H保有者ではみられなかった。 [37]

第II相臨床試験（NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov）では、未治療のインスリン抵抗性2型糖尿病の成人9名が、最大29日間、KDT501（比較的弱いFFAR4活性化因子でありPPARγの部分作動薬であるイソフムロン誘導体）を漸増用量で経口投与された。治療後、参加者の血漿トリグリセリドおよびTNF-α値は有意に低下し、血糖値の調整因子であるアディポネクチン値は上昇した。 [14]しかし、これらの被験者の経口ブドウ糖負荷試験結果またはインスリン感受性の測定値には有意な変化はなかった。[47]血糖値の調節と2型糖尿病の治療におけるFFAR4作動薬の有効性を判断するには、より強力で選択的に作用するFFAR4作動薬の使用を含むさらなる研究が必要である。[46] 2つの別々の研究で、選択的FFAR1作動薬MK-8666とTAK-875が2型糖尿病患者の血糖値を大幅に改善した一方で、許容できない肝障害を引き起こす可能性も示唆されたと報告されている（FFAR1と2型糖尿病の項を参照）。これらの研究は、FFAR1が2型糖尿病患者の血糖値の調節に寄与していることの証拠とみなされており、そのため、肝毒性などの重大な副作用のないFFAR1作動薬でこれらの患者を治療する標的となっている。[48] [49]最近の前臨床研究では、他のFFAR1作動薬の肝毒性およびその他の毒性が検討されている。[15]

味

ヒトおよびげっ歯類[33] の 味蕾および舌の他の部位には、塩味、酸味、苦味、甘味、うま味の5 つの味覚知覚要素を感知する味覚受容体を発現する細胞が含まれている。これらの受容体細胞を有する部位としてよく研究されているのは、マウスおよびヒトの舌の有郭乳頭にある味蕾である。[50] [51] TUG-891 は培養されたマウスおよびヒトの味蕾細胞を刺激し、いくつかの細胞活性化経路を動員した。さらに、1)マウスの舌に TUG-891 を塗布すると、血中コレシストキニン(満腹感を仲介する機能の 1 つ) およびアディポカイン(脂肪組織から分泌されるシグナル伝達タンパク質[51] )のレベルが変化した。[14] [52] 2) [37] 3) FFAR4欠損マウスは脂肪分の多い食事を摂りにくいこと。[21] 4) FFAR4作動薬GPR120 III [23]をマウスの脳の弓状核と側坐核に注射すると、摂食量が減少し、高脂肪・高糖質食品の報酬効果が抑制されること。[33] 5 ) TUG-891をFFAR4活性化食物脂肪に添加した場合、ヒトの脂肪性口腔感覚（舌刺激によって得られる偽味覚）が増強されたが、無脂肪鉱油に添加した場合は増強されなかった。後者の知見は、ヒトにおいてFFAR4作動薬は脂肪の感覚を増強するが、それ自体では脂肪を直接引き起こさないことを示唆している。[53]しかし、ある研究では、機能しないFfra4遺伝子を持つマウスは、油性溶液と長鎖脂肪酸に対する嗜好を維持していることが明らかになった。[54] FFAR4が味覚知覚と嗜好において果たす機能的役割を確認するためには、追跡研究が不可欠である。[37]

炎症

FFAR4は、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、[26]好中球、T細胞[16]など、炎症に関与する様々な細胞型で発現している。FFAR4活性化因子は、ヒト好酸球による炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン4の分泌を阻害した。[55]マウスRAW 264.7および腹腔マクロファージによる炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子-α（すなわちTNF-α）およびインターロイキン-6の分泌を阻害した。骨髄由来マウス樹状細胞による炎症誘発性サイトカインである単球走化性タンパク質1、TNF-α、インターロイキン-6、インターロイキン-12サブユニットα、およびインターロイキン-12サブユニットβの分泌を阻害した。[45] [56]マウスのヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞が炎症誘発性サイトカインであるインターフェロンγ、インターロイキン-17、インターロイキン-2、およびTNF-αを放出するのを阻害することが分かった。 [ 16]これらの知見は、FFAR4が炎症を抑制する働きがあることを示唆しており、この見解は以下の研究によって裏付けられている。 FFAR4欠損マウスは脂肪組織の炎症レベルが上昇している。[28]さらに、FFAR4アゴニスト薬および/またはオメガ3脂肪酸により、1) db/dbマウスの脂肪組織と肝臓組織で発生する慢性炎症が軽減した。[57] 2)ラットのシクロホスファミド誘発性間質性膀胱炎(すなわち、膀胱の炎症) 3)マウスで一時的な血液供給の遮断後に起こる肝臓の炎症4)マウスの慢性睡眠不足が誘発する内臓脂肪組織の炎症5)マウスの膵島における食事誘発性炎症（この減少は機能的なFFAR4遺伝子を欠損したマウスでは起こらなかった）6) 2,4-ジニトロクロロベンゼン誘発性マウス接触性皮膚炎[14] （この減少はFFAR4遺伝子欠損マウス[26]では起こらなかった）7)マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎[58]および8) 実験的に誘発された脳梗塞によってマウスの脳への血流が減少することによる脳の炎症。[14]

短期（29日未満）の第II相臨床試験（NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov）では、FFAR4アゴニストKDT501を投与された9名の糖尿病成人において、血漿アディポネクチン濃度の上昇が認められました。KDT501投与終了から最大3日後までに採取したこれらの被験者の皮下脂肪組織の生検標本では、KDT501投与前の生検標本と比較して、より多くのアディポネクチンが放出されました。[59]アディポネクチンには様々な抗炎症作用があります。[60]

動脈硬化と心血管疾患

動脈硬化は、血管の内皮細胞、すなわち血液に面している単層の細胞が損傷することで始まります。この損傷により、循環している低密度リポタンパク質が血管内に入り込み、血管の最内層である内膜に移動する経路が開かれ、そこで酸化低密度リポタンパク質（すなわち、oxLDL）に代謝されます。循環している単球は損傷した内皮に付着し、内膜に移動してoxLDLを摂取し、M1マクロファージ、すなわち炎症を促進するマクロファージに分化します。これらのM1細胞はoxLDLを摂取し続け、最終的にはコレステロールを多く含んだ泡沫細胞となり、アテローム性プラーク、すなわちマクロファージ、脂質、カルシウム、線維性結合組織の硬化した蓄積物の形成を促進します。時間が経つにつれて、プラークは動脈を狭めたり閉塞させるほどの大きさにまで成長し、末梢動脈疾患、高血圧、冠動脈疾患、心臓障害を引き起こす可能性があります。[11]以下の研究は、FFAR4作動薬による血管炎症の抑制がアテローム性動脈硬化症とその関連疾患の発症を減少させることを示唆しています。[17] 1) FFAR1/FFAR4活性化薬GW9508は、培養されたヒトTHP-1マクロファージ泡沫細胞とRAW264.7マウスマクロファージを刺激してコレステロールを分泌させ、コレステロールエステルのレベルを低下させました。[61] 2)細胞培養において、GW9508とTUG-891はTHP-1単球がヒト大動脈内皮細胞に付着するのを阻害しました。[11] 3) APOE−/− マウス（アポリポタンパク質E遺伝子の欠損によりアテローム性動脈硬化症を発症するマウス）にGW9508 [62]またはTUG-891 [63]を長期投与すると、M1マクロファージが炎症を抑制するM2マクロファージに変換され、血管炎症が軽減し、アテローム性動脈硬化性プラークが縮小した（TUG-891の作用はFFAR4拮抗薬AH-7614 [63]によって逆転した）。4 )大動脈を収縮させた後（心臓に過度に高い血圧に逆らって拍動させる横行大動脈収縮と呼ばれる実験的手法を使用）、FFAR4欠損オスマウスの心臓は正常なFFAR4レベルのマウスと比較して、病的に肥厚した心室壁を有し、機能不全に収縮したが、メスでは同様の傾向は見られなかった。5)うっ血性心不全の人の心臓組織のFFAR4レベルは低かった。[11]そして、6)女性と比較して、欠陥のあるp.R270H FFAR4遺伝子を持つ男性は、左室腫瘤が大きい、拡張期末に測定した左室径が大きい、最大左心房の大きさが増大し、最小心臓駆出率がいくぶん低い傾向にあるなど、いくつかの心臓異常が見られた。[64]すべてではないが多くの臨床試験で、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を豊富に含む食事療法は、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、および心疾患による突然死のリスクを低下させることがわかっている。 [65]マウスとヒトにおけるオメガ3脂肪酸の治療効果がFFAR4の活性化を伴うかどうか、また、強力で選択的に作用するFFAR4薬が、これらの疾患やその他の動脈硬化関連疾患の予防および/または治療においてオメガ3脂肪酸よりも効果的かどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。[65]

癌

FFAR4は培養された様々なタイプのヒト癌細胞で検出されており、それらの増殖、[9] 遊走、生存、および/または抗癌剤に対する耐性を促進または阻害することが分かっています。[11]それらの効果の方向性は、検査された癌細胞の種類と反応に依存しました。[10]研究では、次のことが報告されています。1 ) GW9508 (FFAR1を活性化しますが、高濃度ではFFAR4も活性化します) は、ヒトSW480およびHCT116結腸癌細胞の移動を刺激しました(どちらの細胞株もFFRA1を発現していなかったため、GW9508はFFAR4を活性化することによってこの移動を刺激したようです)。[10] [66] 2) GW9508 はヒト A375 および G361黒色腫細胞の移動および増殖を阻害したが、 FFAR4 をノックダウンしたA375 細胞（すなわち、低レベルの FFAR4 を発現するように強制された細胞）に対する効果は低かった。この結果は、GW5098 がこれら 2 種類の黒色腫細胞において FFAR4 と FFAR1 の両方を介して作用したことを示唆している。3 ) GW9508 はヒト MG-63 骨肉腫細胞の移動および浸潤を刺激したが、この刺激はFFAR4遺伝子ノックダウン細胞では起こらなかったため、FFAR4 の活性化を伴うようであった。4 ) FFAR4 アゴニスト TUG-891 は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸によるヒトDU145およびPC-3前立腺癌細胞の増殖刺激能力を低下させた（この結果は[10]および5) PANC-1ヒト膵臓癌細胞におけるFFAR4およびFFAR1遺伝子ノックダウンとTUG-891処理の効果は、細胞培養アッセイにおいて、FFAR4がこれらの細胞の運動性、浸潤性、およびコロニー形成を刺激し、FFAR1が阻害することを示唆した。 [10] [67]活性化FFAR1はまた、ここで議論されているものを含む様々な癌の悪性挙動を刺激または阻害する（FFAR1と癌を参照）。最後に、ある研究では、FFAR4遺伝子の一塩基多型、すなわちSNP、変異アレル（遺伝子の核酸配列の位置9469でアデニンがシトシンに置き換わった9469C>Aとして記述される変異体）を有する個人は、肺癌を発症する家族歴および個人リスクが増加すると報告されている。[10] [68]これらの癌や他の癌におけるFFAR4とFFAR1の役割を明らかにするためには、さらなる動物モデル、臨床、遺伝子研究が必要である。[10]

乳癌

FFAR4に関する乳がん研究は、他のがんよりも大規模に行われています。細胞培養研究では、培養されたヒトMCF-7、MDA-MB-231、SKBR3乳がん細胞におけるFFAR4レベルのノックダウンにより、細胞の増殖が遅くなり、アポトーシスによる細胞死が増加したこと、またGW9508とTUG-891がMCF-7とMDA-MB-231細胞の増殖と遊走を阻害したことが示されています。[9] [10] [69]動物実験では、Ffar4遺伝子ノックダウンMBA-MB-231細胞をマウスに移植すると、通常のMBA-MB-231細胞移植で形成された腫瘍よりも急速に増殖し、腫瘍が大きくなったことがわかりました。[9]また、 FFAR4遺伝子ノックダウンMBA-MB-231細胞を移植されたGW9508処理マウスは、通常のMBA-MB-231細胞を移植されたマウスよりも肺転移が多かったです。これらの知見は、FFAR4 と FFAR1 は乳がんの成長抑制に寄与するが、細胞の転移を阻害するのは FFAR4 ではなく FFAR1 であることを示唆している。[9] [70]臨床観察研究では、次の ことが報告されている。1 ) FFAR4 は乳がん患者で発現していたが、乳管や小葉の内側を覆う正常上皮では発現していなかった。2 ) FFRA4 と FFAR1 を活性化する 5 つの脂肪酸 (ステアリン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸) の割合は、患者のがん組織の方が隣接する正常乳房組織よりも高かった。3 ) ER(+) 乳がん患者(エストロゲン受容体を発現する細胞を含む乳がん) は、エストロゲン受容体陰性、つまり ER(-) 乳がん患者よりもがん組織の FFAR4 レベルが高かった。4)タモキシフェン（乳がんの治療に一般的に使用される選択的エストロゲン受容体モジュレーター）で治療されたすべてのER(+)乳がん患者のうち、がん細胞のFFAR4レベルが高い患者は、FFAR4発現レベルが低い患者やER(-)乳がん患者と比較して、10年無再発生存率（診断後10年間無病の患者の割合）と10年乳がん特異的生存率（診断後10年間生存している患者の割合）が有意に低かった。5 )がん組織のFFAR4レベルが高く、ルミナルA、ルミナルB HER2(-)、またはルミナルB HER2+の乳がんサブタイプ（乳がんのサブタイプを参照）の患者は、）は、これらのそれぞれの癌サブタイプにおいて、FFAR4レベルの低い個人よりも予後が悪かった（非管腔型HER2（+）またはトリプルネガティブ乳癌サブタイプの個人ではこの関係は示されなかった）。[9] [71]これらの臨床所見から、乳癌組織中の5つのFFAR4/FFAR1活性化脂肪酸の1つ以上がこの癌の発生および/または進行に寄与していること、ER（+）乳癌におけるFFAR4レベルが高いとタモキシフェン療法に対する抵抗性が付与され、それによって生存率が低下すること、および特定の乳癌サブタイプにおいてFFAR4レベルが高いと生存率が低下することが示唆される。FFAR4レベルの高値は、乳癌の重症度および予後を予測する臨床的に有用なマーカーとなり得るか、乳癌治療にタモキシフェンを使用する禁忌となるか、およびFFAR4阻害剤などを用いたER（+）乳癌の治療標的となり得るかを判断するための研究が必要である。[9] [71]

骨のリモデリング

破骨細胞は、骨の維持、修復、リモデリングに必要な生理学的プロセスにおいて骨組織を吸収する。破骨細胞は、単核食細胞系の細胞から破骨細胞形成と呼ばれる細胞分化プロセスによって発達する。マウス骨髄培養骨吸収モデルにおいて、GW9508は破骨細胞への分化を抑制し、破骨細胞の生存と機能を低下させることで、破骨細胞の活動を阻害した。破骨細胞におけるFFAR4の発現はFFAR1の100倍高く、破骨細胞におけるFFAR4のノックダウンはGW9508の作用を阻害したため、[14]研究では活性化FFAR4が破骨細胞を介した骨吸収を阻害する機能を持つことが示唆されている。[14] [72]この見解を支持するものとして、FFAR4遺伝子ノックダウンマウスは膝関節症モデルにおいて対照マウスよりも急速に変形性関節症を発症し、ドコサヘキサエン酸は培養されたヒト軟骨細胞における炎症性因子の発現を阻害し、変形性関節症患者の変形性関節症部位および/または近傍脂肪組織中のFFAR4タンパク質レベルは非変形性関節症骨疾患患者よりも高かった。[16] [73]これらの研究は、FFAR4が骨吸収を阻害し、過剰な骨吸収、すなわち骨粗鬆症の治療に有用である可能性があることを示唆している。[12] [13] [21]

リガンド

アゴニスト
敵対者
  • AH-7614（拮抗薬または負のアロステリックモジュレーターとして記載）

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参照

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