4-アミノピリジン

4-アミノピリジン
名前
推奨IUPAC名
ピリジン-4-アミン
その他の名前
4-ピリジンアミン
4-ピリジルアミン
パラアミノピリジン
ファムプリジン（INN）
ダルファムプリジン（USAN）
識別子
  • 504-24-5 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:34385 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL284348 チェックはい
ケムスパイダー
  • 1664 チェックはい
ドラッグバンク
  • DB06637
ECHA 情報カード 100.007.262
EC番号
  • 207-987-9
  • 2416
ケッグ
  • D04127 チェックはい
  • C13728 チェックはい
メッシュ 4-アミノピリジン
  • 1727
ユニイ
  • BH3B64OKL9 チェックはい
  • DTXSID0023870
  • InChI=1S/C5H6N2/c6-5-1-3-7-4-2-5/h1-4H,(H2,6,7) チェックはい
    キー: NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C5H6N2/c6-5-1-3-7-4-2-5/h1-4H,(H2,6,7)
    キー: NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYAH
  • n1ccc(N)cc1
プロパティ
C 5 H 6 N 2
モル質量 94.1146 g/モル
外観 無色の固体
融点 155～158℃（311～316℉、428～431K）
沸点 273℃（523℉; 546K）
極性有機溶媒
塩基度（p K b） 4.83 [1]
薬理学
N07XX07 ( WHO )
  • AU： C [6]
オーラル
薬物動態：
96%
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [2]
  • 英国： POM（処方箋のみ） [3]
  • 米国： ℞のみ[4]
  • EU：処方箋のみ[5]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物
4-アミノピリジン

4-アミノピリジン（4-AP）[7]は、化学式H 2 NC 5 H 4 Nの有機化合物で、3つの異性体アミノピリジンの1つです。カリウムチャネルのサブタイプを特徴付ける研究ツールとして使用されています。また、多発性硬化症の症状の一部を管理するための薬としても使用されており、[8] [9]、この病気のいくつかのバリエーションを持つ成人の歩行の症状改善に適応があります。[10] 2008年時点で第3相臨床試験が行われており、[11]米国食品医薬品局（FDA）は2010年1月22日にこの化合物を承認しました。[12] 4-APは、明らかな機能獲得を示す遺伝子変異を伴うKCNA2関連疾患の治療薬として使用されています。利点には、発作の減少、運動失調、覚醒、認知の改善などがあります。[13]ファンプリジンは、米国ではAcorda Therapeutics社（製造元のウェブサイトによると「アムピアー」と発音）によりAmpyra （アムピラ）として販売されています[12] [14] 。また、欧州連合、カナダ、オーストラリアではFampyraとして販売されています。カナダでは、 2012年2月10日よりカナダ保健省によって承認されています[15]。 [アップデート]


アプリケーション

実験室において、4-APは生理学および生物物理学における様々なカリウムコンダクタンスの研究において有用な薬理学的ツールである。[要出典] [16] [17] 4-APは、Kv1（ Shaker 、KCNA）ファミリーの電位依存性K+チャネルに対する比較的選択的な阻害薬である。しかしながら、4-APは電位依存性K+チャネルへの影響とは独立して、電位依存性Ca2 +チャネル電流を増強することが示されている。[18]

けいれん活動

4-アミノピリジンは強力なけいれん薬であり、抗けいれん薬の評価のために動物モデルでけいれんを誘発するために使用される。[19]

脊椎動物用殺虫剤

4-アミノピリジンは、アビトロールという商品名で、鳥害対策用の餌に0.5%または1%の割合で使用されています。投与量によっては、けいれんを引き起こし、まれに死に至ることもあります。[20]製造業者によると、適切な投与量であれば、中毒した鳥はてんかん様のけいれんを起こし、苦痛の鳴き声を発して群れがその場所から去っていくはずです。投与量が致死量未満であれば、鳥は4時間以上で回復し、長期的な悪影響は見られません。[21]餌の量は、中毒する鳥の数を少なくし、残りの鳥が恐怖して逃げ出すようにし、死亡率を最小限に抑えるように制限する必要があります。致死量は通常1時間以内に死に至ります。[21]鳥害対策における4-アミノピリジンの使用は、米国動物愛護協会 から批判されています。[22]

医療用途

医薬品化合物
ファムプリジン
臨床データ
商号アンピラ、ファンピラ、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa611005
ライセンスデータ
  • US  DailyMed： ダルファンプリジン
識別子
  • 1,4-ジヒドロピリジン-4-イミン
ドラッグバンク
  • DB06637
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID0023870
ECHA 情報カード100.007.262

ファムプリジンは、ランバート・イートン筋無力症候群および多発性硬化症の臨床に使用されています。この薬は、電位依存性カリウムチャネルを遮断し、活動電位を延長させることで、神経筋接合部における神経伝達物質の放出を増加させる作用があります。[23]この薬は、組織および動物実験において、サキシトキシンおよびテトロドトキシンの毒性 を逆転させることが示されています。[24] [25] [26] [27] ヒトにおけるカルシウム流入遮断薬の過剰摂取において、4-アミノピリジンはカルシウムチャネルとは独立して、細胞質Ca2+濃度を非常に効率的に上昇させます。[24]

多発性硬化症

ファムプリジンは、多発性硬化症（MS）患者の視覚機能と運動能力を改善し、疲労を軽減することが示されています。しかし、この薬の効果は歩行能力のみに強く認められています。[28]一般的な副作用には、めまい、神経過敏、吐き気などがあり、すべての研究において副作用の発生率は5%未満でした。[29] [5]

4-APはカリウムチャネル遮断薬として作用する。強いカリウム電流は活動電位の持続時間と振幅を減少させ、伝導不全の可能性を高める。これは脱髄軸索のよく知られた特徴である。カリウムチャネル遮断は、軸索活動電位の伝播を増加させ、シナプス小胞の放出確率を高める効果を有する。ある研究では、4-APは強力なカルシウムチャネル活性化薬であり、カルシウムチャネルβサブユニットに直接作用することでシナプス機能と神経筋機能を改善できることが示されている。[30]

4-APで治療されたMS患者の奏効率は29.5%から80%でした。長期試験（32ヶ月）では、4-APに最初に反応を示した患者の80%から90%に長期的な効果が見られました。4-APは症状の改善には役立ちますが、MSの進行を抑制する効果はありません。ブラジルで実施された別の試験では、ファムプリジンをベースとした治療が患者の70%に有効であると判断されました。[31]

脊髄損傷

脊髄損傷患者においても、4-AP療法による改善が認められています。これらの改善には、感覚機能、運動機能、呼吸機能の回復が含まれ、痙縮と疼痛の軽減も認められます。[32]

4-アミノピリジンは、機能獲得型（GOF）または機能混合型（MOF）遺伝子変異を伴うKCNA2関連疾患に対する遺伝子標的治療の選択肢です。 [13] [33]発作抑制、歩行、運動失調、覚醒、認知機能の改善が示されています。 [13] GOF KCNA2疾患は、中枢神経系の電位依存性カリウムチャネルが開いたままになり、カリウム電流が過剰に流れることによって引き起こされます。[34]一部のMOF KCNA2疾患も、チャネルを通るカリウムの流れに関してGOFと同様に作用するため、4-AP療法の恩恵を受ける可能性があります。[35] 4-APはこれらのチャネルを閉じることによって作用し、ニューロンを通るカリウムの自然な流れを改善します。[13]

2025年現在、KCNA2に対する4-APの使用は試験段階ですが、使用した患者のほとんどで顕著な改善が見られました。記録された13人の患者のうち、8人は発作が消失し、他の2人は発作の減少が見られ、11人は歩行、運動失調、覚醒、認知機能、または言語能力の改善が見られました。[36] [33] [37]発作増加の副作用を経験した患者は1人のみで、その他の症状は報告されていません。[13]

最初の4-AP KCNA2研究の著者らは、この治療法が有効なKCNA2患者を特定するための医師向けのオンラインツールを作成しました。この疾患は若年期から治療することが重要であるため、このツールは一般公開されています。この情報へのアクセス方法については、記事をご覧ください。[13]

テトロドトキシン中毒

臨床研究では、4-APは動物におけるテトロド​​トキシン中毒の影響を逆転させる能力があることが示されているが、ヒトにおける解毒剤としての有効性はまだ明らかにされていない。[24] [25] [26]

過剰摂取

症例報告によると、 4-APの過剰摂取は、知覚異常、発作[38]、心房細動[39]を引き起こす可能性があることが示されている。

禁忌

4-アミノピリジンは腎臓から排泄されます。4-AP の循環レベルが上昇すると発作のリスクが高くなるため、重度の腎疾患（急性腎障害や進行した慢性腎疾患など）のある人には 4-AP を投与しないでください。

ブランディング

この薬は、当初アコルダ・セラピューティクス社によってアマヤというブランド名で販売される予定でしたが、他の市販医薬品との混同を避けるためにアンプイラに名前が変更されました。 [40]

アコルダのアンピラに関する特許のうち4件は、2017年にデラウェア州連邦地方裁判所によって無効とされ、5件目の特許は2018年に失効した。[41]それ以来、米国市場向けにジェネリック代替品が開発されてきた。[42]

この薬は、カナダではバイオジェン・アイデック社がファンピラ[43]として、インドではサン・ファーマ社がダルステップ[44]として販売している。

研究

パーキンソン病

ダルファンプリジンは2014年7月にパーキンソン病に対する第II相臨床試験を完了した。[45] [更新が必要]

参照

参考文献

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