ダパグリフロジン
糖尿病の薬

医薬品化合物
ダパグリフロジン
ハワース投影（下）
臨床データ
発音/ ˌ d æ p ə ɡ l ɪ ˈ f l oʊ z ɪ n / DAP -ə-glif- LOH -zin
商号フォシーガ、フォシーガ、その他
その他の名前BMS-512148; (1 S )-1,5-無水-1- C -{4-クロロ-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}- D -グルシトール
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa614015
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU : D [1]

投与経路		経口摂取
薬物クラスナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [2] [3] [4]
  • CA : ℞のみ[5]
  • 英国： POM（処方箋のみ）
  • 米国： ℞のみ[6]
  • EU：処方箋のみ[7] [8] [9]
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ78%（10mg投与後）
タンパク質結合約91%
代謝UGT1A9（主要）、CYP（マイナー）
代謝物ダパグリフロジン3- O-グルクロン酸抱合体（不活性）
消失半減期約12.9時間
排泄尿（75％）、便（21％）[6]
識別子
  • (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-{4-クロロ-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-3,4,5-トリオール
CAS番号
  • 461432-26-8
PubChem CID
  • 9887712
IUPHAR/BPS
  • 4594
ドラッグバンク
  • DB06292
ケムスパイダー
  • 8063384
ユニイ
  • 1ULL0QJ8UC
ケッグ
  • D08897
  • 塩として：  D09763
チェビ
  • チェビ:85078
チェムブル
  • ChEMBL429910
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID20905104
ECHA 情報カード100.167.331
化学および物理データ
式C 21 H 25 Cl O 6
モル質量408.88  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CCOc1ccc(Cc2cc([C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)ccc2Cl)cc1
  • InChI=1S/C21H25ClO6/c1-2-27-15-6-3-12(4-7-15)9-14-10-13(5-8-16(14)22)21-20(26)19(2) 5)18(24)17(11-23)28-21/h3-8,10,17-21,23-26H,2,9,11H2,1H3/t17-,18-,19+,20-,21+/m1/s1
  • キー:JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N

ダパグリフロジンは、米国ではFarxiga、欧州ではForxigaなどのブランド名で販売されており、 2型 糖尿病の治療薬です。[6] [7] [10]また、心不全や慢性腎臓病の成人の治療にも使用されます。[11] [12] [7]腎臓の近位尿細管におけるナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT-2）を可逆的に阻害することで、グルコースの再吸収を抑制し、尿中へのグルコース排泄を増加させます。[13]

一般的な副作用としては、低血糖（血糖値の低下）、尿路感染症、性器感染症、体液量減少（体内の水分量の減少）などが挙げられます。[14] 糖尿病性ケトアシドーシスは、1型 糖尿病患者によく見られる副作用です。[15]重篤ではあるもののまれな副作用としては、フルニエ壊疽などがあります。[16]

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社がアストラゼネカ社と共同で開発しました。世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されています。[17] 2023年には、米国で処方される薬剤の中で92位となり、700万回以上の 処方がありました。[18] [19]ダパグリフロジンはジェネリック医薬品として入手可能です。[20]

医療用途

ダパグリフロジンは、食事療法、運動療法、そして通常は他の血糖降下薬と併用することで、2型糖尿病の成人における血糖コントロールの改善に使用されます。ダパグリフロジンは、他のSGLT2阻害薬 に加えて、既存の治療レジメンに追加することで、非糖尿病および2型糖尿病の成人における腎機能の低下率および腎不全の発症率を低下させることが示されています。[21] [22] [23] [24] 

欧州心不全心臓病学会や米国心臓協会などのガイドラインでは、ダパグリフロジンなどのSGLT2阻害薬を左室駆出率低下（LVEF < 40%）心不全患者の標準治療としている。[25] [26]これは、2つの大規模ランダム化比較試験[27] [28]と2023年のシステマティックレビューおよびメタアナリシスによって裏付けられている。[29]

複数の研究から、標準的な心不全治療にダパグリフロジンおよび他の SGLT2 阻害薬クラスの薬剤を追加すると、糖尿病の有無にかかわらず、心不全の悪化、心不全による入院、および心血管死のリスクを軽減できることが証明されています。[30] [31] [32] [33] [34] [35]この利点は主に、左室駆出率が低下した心不全患者 ( LVEF < 40%) を対象に研究されてきましたが、左室駆出率が軽度に低下または維持された心不全患者 (LVEF > 40%) でも利点があることを示す研究が出てきており[36] [37]、急性心不全に対する利尿薬の一部としての使用にも利点がある可能性があります。[38] SGLT2 阻害薬は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の有無にかかわらず、心不全による入院のリスクを軽減します。[39] [40]いくつかのメタアナリシスとコホート研究では、ダパグリフロジンは、特定の心不全入院において、エンパグリフロジンなどの他のSGLT2阻害薬と比較して利点がある可能性があることが示唆されているが、結果は異なる可能性があり、一貫した優位性を確立するにはさらなる比較研究が必要である。[41] [42] [43]

欧州連合では、ダパグリフロジンは成人に適応されている。[44]

  •  食事療法と運動療法の補助として、コントロール不十分な2型糖尿病の治療に使用される： [7] [44] [45] [46] [47]
    • メトホルミンが不耐性のため不適切と判断された場合の単剤療法として[7] [44] [45] [46] [47]
    •  2型糖尿病の治療のための他の医薬品に加えて[7] [44]
  • 症状のある慢性心不全の治療のため[7] [44]
  • 慢性腎臓病の治療薬[7] [44]

2021年11月、欧州医薬品庁（EMA）は、ダパグリフロジンを1型糖尿病の治療に使用すべきではないと発表した 。[10]

非糖尿病性慢性腎臓病への影響

2021年に、米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、ダパグリフロジンの適応症を糖尿病ではない慢性腎臓病患者の治療にも拡大しました。[48] [49]

臨床試験では、このような治療法の次のような効果が示されています。

DIAMOND試験（2017～2019年）では、6週間の治療期間で尿中の過剰タンパク質（タンパク尿）の改善は見られず、腎臓の濾過率が著しく低下し（ダパグリフロジンの投与中止後6週間以内に回復）、平均体重が1.5kg減少したことが示された。[50] [51]

DAPA-CKD試験（2017～2020年）では、ACE阻害薬（ACE）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による治療を受けていた参加者を対象に、平均2.4年の治療期間において、腎濾過率の持続的な50%低下、腎不全、または死亡といった事象の発生が、治療群ではプラセボ群よりも統計的に約8ヶ月遅れて発生したことが示されました。しかし、治療開始から12～16ヶ月までは、腎濾過率は治療群の方がプラセボ群よりも悪く、その後は治療群の方がプラセボ群よりもわずかに改善しました。[22] [51]

副作用

ダパグリフロジンは重度の糖尿（時には1日あたり最大約70グラム）を引き起こすため、急激な体重減少や​​倦怠感につながる可能性があります。ブドウ糖は浸透圧利尿薬として作用し（この作用が糖尿病における多尿の原因です）、脱水症状を引き起こす可能性があります。尿中のブドウ糖量の増加は、糖尿病に伴う感染症、特に尿路感染症やカンジダ症を悪化させる可能性があります。まれに、ダパグリフロジンを含むSGLT-2阻害薬の使用は、会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽とも呼ばれます）に関連することがあります。[52]

ダパグリフロジンは低血圧反応とも関連しており、糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを高める可能性があるという懸念がある。[53]ダパグリフロジンおよび他のSGLT2阻害薬は、 2型糖尿病患者における糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを高める。[54] [55]しかし、DEPICT-1試験およびDEPICT-2試験では、ダパグリフロジンを投与された1型糖尿病患者において、ダパグリフロジンが糖尿病性ケトアシドーシスのさらなる発現を引き起こすことが示された。[56]ケトアシドーシスの症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、疲労、呼吸困難などがある。[57]

ダパグリフロジンは、脱水、重篤な尿路感染症、性器真菌感染症を引き起こす可能性があります。 [ 11]高齢者、腎機能障害、低血圧、利尿薬を服用している人は、体液量と腎機能を評価する必要があります。[11]代謝性アシドーシスまたはケトアシドーシスの徴候や症状がある人も評価する必要があります。[11]ダパグリフロジンはインスリンと併用すると低血糖を引き起こす可能性があります。[11]

手術後のケトアシドーシス発症リスクを軽減するため、米国食品医薬品局（FDA）は、SGLT-2阻害薬の処方情報の変更を承認し、予定手術前に一時的にSGLT-2阻害薬を中止することを推奨しました。カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンはそれぞれ少なくとも手術の3日前までに、エルツグリフロジンは少なくとも4日前までに中止する必要があります。[57]

慢性腎臓病患者において腎機能が低下した患者（eGFR <45mL/分）では、ダパグリフロジンの血糖降下作用は減弱し始め、血糖コントロールへの効果が低下する可能性があります。しかしながら、研究では腎機能低下を抑制する腎保護効果が示されており、ダパグリフロジンは糖尿病の有無にかかわらず腎機能低下を抑制するために使用できます。したがって、ダパグリフロジンは糖尿病および慢性腎臓病患者において腎機能低下の予防に使用できますが、血糖コントロールにはさらなる介入が必要となる可能性があります。[22] [58]

化学

ダパグリフロジンの最初の合成は、 2002年にブリストル・マイヤーズスクイブ社によって出願された特許で開示されました。[59]

ダパグリフロキシンの合成

2つの主要な炭素含有フラグメントは、アリールリチウムとトリメチルシリル保護グルコノラクトンとの反応によって結合する。次に、トリメチルシリル基はメタノール中のメタンスルホン酸で処理することにより除去される。これにより、アノマー中心に不要なメトキシ基を持つ中間体が得られる。このメトキシ基は、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下でトリエチルシランと反応させることにより除去される。この経路は、この薬物の製造のために開発された他の経路と同様に、すでにレビューされている。[60]

作用機序

ダパグリフロジンは、腎臓におけるグルコース再吸収の少なくとも90%を担うナトリウム-グルコース輸送タンパク質（SGLT2  ）のサブタイプ2を阻害します。この輸送機構を阻害することで、血糖は尿を通して排泄されます。 [61]メトホルミンとの併用療法において、ダパグリフロジンの標準治療用量である1日10mgの投与は、腎機能が正常でコントロール不十分な2型糖尿病患者において、メトホルミン単独療法と比較して、HbA1cを0.54～0.84%（5.9～9.3 mmol/mol）低下させました。[62] [63] [64] 

心不全におけるSGLT2阻害薬の保護効果は主に血行動態作用によるもので、浸透圧利尿およびナトリウム利尿作用を介して血管内容量を強力に減少させます。その結果、前負荷および後負荷が軽減され、心負荷が軽減され、左室機能が改善される可能性があります。[65]

選択性

SGLT2のIC 50はSGLT1のIC 50の1000分の1以下（1.1対1390 nmol/L）であるため、この薬は腸管でのブドウ糖吸収を妨げません。[66]

名前

ダパグリフロジンは国際一般名（INN）[67]および米国採用名（USAN）である。[68]

固定用量配合剤であるダパグリフロジン/メトホルミン徐放剤は、Xigduo XRというブランド名で販売されています。[69] [70] [71]

2016年7月、サクサグリプチンとダパグリフロジンの固定用量配合剤が欧州連合で医療用として承認され、Qternというブランド名で販売されている。[72]この配合薬は2017年2月に米国でも医療用として承認され、Qternというブランド名で販売されている。[73] [74]

2019年5月、米国では、ダパグリフロジン、サクサグリプチン、メトホルミン塩酸塩の徐放錠である固定用量配合剤が、 食事療法と運動療法との併用により成人2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する薬として承認されました。FDAは、アストラゼネカ社にQternmet XRの承認を与えました。[75]この配合剤は2019年11月に欧州連合（EU）での使用が承認され、Qtrilmetというブランド名で販売されています。[76]

歴史

2012年に欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）はこの薬に関して肯定的な意見を出した。[7]

ダパグリフロジンは、2型糖尿病患者を対象とした複数の研究で有効性が示されました 。[7]有効性の主な指標は、血糖値がどの程度コントロールされているかを示す糖化ヘモグロビン（HbA1c ）値でした。[7]

2型糖尿病患者840名を対象とした2つの研究では 、ダパグリフロジンを単独で使用した場合、24週間後にプラセボ（偽薬）と比較してHbA 1c値が0.66%低下しました。 [7] 2,370名を対象とした他の4つの研究では、ダパグリフロジンを他の糖尿病治療薬に追加した場合、24週間後にプラセボを追加した場合と比較してHbA 1c値が0.54～0.68%低下しました。[7]

2型糖尿病患者814名を対象とした研究では 、メトホルミンと併用したダパグリフロジンは、メトホルミンと併用したスルホニル尿素剤（別の糖尿病治療薬）と同等以上の効果を示しました。[7]どちらの併用も、52週間後にHbA1c値を0.52%低下させました。 [ 7]

2型糖尿病患者17,000人以上を対象とした長期研究で、 ダパグリフロジンの心血管疾患（心臓および循環器疾患）への影響が検討されました。[7]この研究では、ダパグリフロジンの効果は、SGLT2阻害作用を持つ他の糖尿病治療薬の効果と一致していることが示されました。[7]

インスリン単独では血糖値が十分にコントロールできなかった1型糖尿病患者1,648人を対象とした2つの研究では 、ダパグリフロジン5mgを追加投与したところ、24時間後のHbA1c値が0.37%低下し、プラセボを追加投与した場合よりも0.42%低下しました。[7]

ダパグリフロジンは2012年11月に欧州連合で医療用として承認されました。[7]多くのヨーロッパ諸国で販売されています。[77]

ダパグリフロジンは2014年1月に米国で医療用として承認されました。[78] [48]

2020年、米国FDAはダパグリフロジンの適応症を拡大し、心血管死および心不全による入院リスクを低減するために、駆出率低下を伴う心不全の成人の治療薬として承認しました。[11]ダパグリフロジンは、この特定の薬物クラスであるナトリウム-グルコース共輸送体2阻害剤として、ニューヨーク心臓協会の機能的クラスII-IVの駆出率低下を伴う成人心不全の治療薬として承認された最初の薬剤です。[11]

DAPA-HF試験およびDECLARE-TIMI 58試験の結果は、プラセボと比較して、心不全の成人患者において、駆出率を17%低下させた場合の生存率改善において、ダパグリフロジンの有効性を実証しました。両試験とも、心不全の悪化による入院件数、心血管死、および全死亡率の減少を示しました。[79] [80]

ダパグリフロジンの安全性と有効性は、4,744人の参加者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。[11]参加者の平均年齢は66歳で、女性よりも男性の参加者が多かった（77％）。[11]薬の有効性を判断するために、研究者らは心血管死、心不全による入院、および心不全の緊急受診の発生を調査しました。[11]参加者は、1日1回10 mgのダパグリフロジンまたはプラセボ（不活性治療）を投与されるようにランダムに割り当てられました。[11]約18か月後、ダパグリフロジンを投与された人は、プラセボを投与された人よりも心血管死、心不全による入院、および心不全の緊急受診が少なくなりました。[11]

2020年7月、FDAは、心臓発作後の成人の心不全による入院や心血管死のリスクを軽減するためのダパグリフロジンの開発について、米国でアストラゼネカにファストトラック指定を与えました。[81]

2020年8月、第III相DAPA-CKD試験の詳細な結果が報告され、標準治療にダパグリフロジンを追加投与したところ、慢性腎臓病ステージ2～4で尿中アルブミン排泄量が増加した患者において、腎機能の悪化または心血管死もしくは腎死のリスクの複合指標がプラセボと比較して39%減少したことが示されました（p<0.0001）。この結果は、2型糖尿病の有無にかかわらず患者間で一貫していました 。[82]

2021年4月、FDAはダパグリフロジンの適応症を拡大し、疾患進行リスクのある慢性腎臓病の成人における腎機能低下、腎不全、心血管死、および心不全による入院のリスクの低減を含めました。[48]慢性腎臓病患者の腎臓転帰を改善し、心血管死を減少させるダパグリフロジンの有効性は、4,304人の参加者を対象とした多施設二重盲検試験で評価されました。[48]

2023年2月、EUはダパグリフロジンを、軽度低下した左室駆出率および維持された駆出率の患者を含む、左室駆出率（LVEF）の全範囲にわたる心不全患者を対象に、拡大使用することを承認した。[83] [84]

社会と文化

ダパグリフロジンのジェネリック版は2022年2月に米国FDAによって承認されましたが[85]、2025年10月まで販売することはできません。[ 86] [87]ジェネリック版は2023年5月にカナダで承認されました。[88]

2023年1月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、2012年11月からEUで承認されているフォシーガのジェネリック版の販売承認を付与することを推奨する肯定的な意見を採択しました。[89]ダパグリフロジン・ビアトリスは、2023年3月に欧州連合で医療用として承認されました。[8]

研究

系統的レビューでは、ダパグリフロジンがHFrEFと糖尿病を患う患者の心不全による入院、心血管死、全死亡率を減少させたと結論付けられました。[90]

参考文献

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