フェキシニダゾール
Oral anti-parasitic medical drug

Pharmaceutical compound
フェキシニダゾール
臨床データ
その他の名前
  • フェキシニダゾール・ウィンスロップ
  • HOE 239
ライセンスデータ
  • US  DailyMed： フェキシニダゾール

投与経路		経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • 1-メチル-2-{[4-(メチルスルファニル)フェノキシ]メチル}-5-ニトロ-1H-イミダゾール
CAS番号
  • 59729-37-2
PubChem CID
  • 68792
ドラッグバンク
  • DB12265
ケムスパイダー
  • 62032
ユニイ
  • 306ERL82IR
ケッグ
  • D11252
チェムブル
  • ChEMBL1631694
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID00208448
ECHA 情報カード100.207.619
化学および物理データ
式C 12 H 13 N 3 O 3 S
モル質量279.31  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • [O-] [N+](=O)c1cnc(n1C)COc2ccc(SC)cc2
  • InChI=1S/C12H13N3O3S/c1-14-11(13-7-12(14)15(16)17)8-18-9-3-5-10(19-2)6-4-9/h3-7H,8H2,1-2H3
  • キー:MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N

フェキシニダゾールは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセによって引き起こされるアフリカ睡眠病（睡眠病）の治療に使用される薬剤です。[3]第一期と第二期の両方に効果があります。[3] 経口摂取します。[4]

一般的な副作用としては、吐き気、嘔吐、頭痛、睡眠障害などが挙げられます。[5]その他の副作用としては、 QT延長、精神病、白血球減少などが挙げられます。[6]妊娠中または授乳中の使用が安全かどうかは不明です。 [6]フェキシニダゾールは、抗寄生虫薬およびニトロイミダゾール系の薬剤です。[4]寄生虫内の特定の酵素を活性化することで寄生虫を死滅させると考えられています。[5]

フェキシニダゾールは1978年に初めて記載されました。[7]欧州医薬品庁は2018年に肯定的な見解を示しました。 [5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8] [9]フェキシニダゾールは、サノフィと共同で顧みられない病気のための医薬品イニシアチブによって睡眠病の治療薬として開発されました。[10]フェキシニダゾールは2021年7月に米国で医療用として承認されました。[1]

医療用途

睡眠病

アフリカで行われた試験では、フェキシニダゾールが睡眠病の治療に91%の効果があることが分かりました。[5] [11]重症患者ではエフロルニチン配合のニフルチモックスよりも効果は劣りますが、フェキシニダゾールは経口摂取できるという利点があります。[5]

フェキシニダゾールは、30年ぶりに進行期睡眠病の治療薬候補として注目された。[12]

有効性と安全性

細胞培養において、フェキシニダゾールはトリパノソーマ・ブルーセイに対して約1～4μMのIC 50を示す。[13]マウスモデルにおいて、フェキシニダゾールは感染の第一段階（血リンパ期）と第二段階（髄膜脳炎期）の両方を治癒させ、後者は100 mg/kgを1日2回、5日間投与することで治癒した。患者を対象とした臨床試験では、DNDiが管理し、スイスTPHが支援し、主にコンゴ民主共和国で実施された臨床試験において、経口フェキシニダゾールが睡眠病の第一段階および第二段階早期に対して安全かつ有効であることが実証された。 2018年に欧州医薬品庁から出された肯定的見解に基づき、WHOは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアス（ gHAT）による第一期および重症ではない第二期睡眠病の新しい治療薬としてフェキシニダゾールを含むHATの治療に関する新しい暫定ガイドラインを発表した[14] 最近、ガンビアスヒトアフリカトリパノソーマ症の小児における経口フェキシニダゾールの安全性と有効性に関する研究が完了し、経口投与されたフェキシニダゾールは、6歳以上で体重20kgを超える小児におけるガンビアスヒトアフリカトリパノソーマ症感染のすべての段階にわたって高い有効性を示したという結論に達した。ガンビアスヒトアフリカトリパノソーマ症の小児の治療におけるフェキシニダゾールのベネフィット・リスク比は、病気の段階に関係なく肯定的である。ガンビアスヒトアフリカトリパノソーマ症の診断、段階分類、治療のための現在の介入には、資源、訓練された人員、設備、病院のインフラが必要である。そのため、これらの潜在的に費用のかかる手順は、遠隔地や紛争に巻き込まれる可能性のある地域では実施が困難であり、2030年までにガンビアトリパノソーマ症を根絶するという目標の達成を妨げる可能性がある。[15] [16]

フェキシニダゾールなどの簡便な経口治療薬や、アコジボロールなどの単回経口治療薬（現在臨床試験中）は、ガンビアトリパノソーマ症の両病期を治癒でき、腰椎穿刺（特に小児で合併症や不安を伴う処置28）による系統的な病期分類の必要性を回避できるため、患者と医療従事者の双方に利益をもたらすだろう[17] さらに、Damasioらは、内臓リーシュマニア症（VL）の実験的治療において、フェキシニダゾールを含む自己乳化薬物送達システム（SEDDS）の経口での有効性を生体内で評価した。開発された FEX-SEDDS 製剤は沈殿物のない透明で黄色がかった液体として現れた。模擬胃液および腸液中での FEX-SEDDS の大きさは、それぞれ 97±1 nm および 106±9 nm であった。模擬消化管培地でSEDDSを希釈した後、液滴中のFEXの残留率はほぼ100%でした。抗リーシュマニア薬効試験では、FEX-SEDDSが、実験的にリーシュマニア・インファントゥムに感染させた動物の肝臓および脾臓における寄生虫量を有意に（p < 0.05）減少させた唯一の治療法であることが示されました。[18]

作用機序

生体内で生物学的に関連する活性代謝物はスルホキシドとスルホンである。[19] [20]

歴史

フェキシニダゾールはドイツの製薬会社ヘキストAGによって発見されましたが、医薬品としての開発は1980年代に中止されました。[21]

米国食品医薬品局はフェキシニダゾールの希少疾病用医薬品指定申請を承認した。[22]

社会と文化

フェキシニダゾール・ウィンスロップは、顧みられない病気のための新薬イニシアチブ（DNDi）と共同開発されたサノフィ・アベンティス社の製品で、2018年に欧州医薬品庁から欧州以外の市場での使用について承認を受けました。[23] [24]同剤は、2018年12月にコンゴ民主共和国（DRC）でヒトアフリカトリパノソーマ症（HAT）の治療薬として承認されました。[25]フェキシニダゾールは、プレスクリル誌の2020年の受賞リストで「栄誉の役割」に選ばれました。[26]

2016年までにフェキシニダゾールの開発費は4500万ドルに達しました。[27]最終的な総費用は5500万ユーロでした。[28]

獣医学的用途

フェキシニダゾールは、アフリカ動物トリパノソーマ症の治療に有望な薬剤です。Torreeleら[要出典] は、この薬剤がマウス、ラット、ウサギ、ビーグル犬におけるT. b. gambiense感染症に有効であることを示しました。また、いずれの薬剤においても毒性は認められず、in vitro変異原性試験では変異原性は認められませんでした。[16]

合成

フェキシニダゾールはニトロイミダゾールから数段階で合成することができる。[29]

McInturff et al. 2023 の図 3 から改変したフェキシニザオールの合成経路。
McInturff et al. 2023 の図 3 から改変したフェキシニザオールの合成経路。

参考文献

  1. ^ ab 「フェキシニダゾール：FDA承認薬」米国食品医薬品局. 2021年7月16日閲覧。
  2. ^ 「フェキシニダゾール錠」DailyMed .米国国立医学図書館. 2021年8月20日閲覧。
  3. ^ ab “Fexinidazole Winthrop HW-2320”.欧州医薬品庁. 2019年1月22日. 2021年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年11月12日閲覧。
  4. ^ ab Deeks ED (2019年2月). 「フェキシニダゾール：世界初の承認」. Drugs . 79 (2): 215– 220. doi :10.1007/s40265-019-1051-6. PMID  30635838. S2CID  57772417.
  5. ^ abcde 「フェキシニダゾール・ウィンスロップ（フェキシニダゾール）」（PDF）。EMA 。 2021年1月2日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2019年11月12日閲覧。
  6. ^ ab "Fexinidazole Winthrop" (PDF) . EMA . 2019年11月12日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2019年11月12日閲覧。
  7. ^ Mowbray CE (2017). 「抗リーシュマニア薬の発見：過去、現在、そして未来の展望」 Gil C, Rivas L (編).リーシュマニア症の創薬. 英国王立化学協会. p. 30. ISBN 978-1-78801-258-4。
  8. ^ 世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ 世界保健機関(2021).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：第22次リスト（2021年） . ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ “フェキシニダゾール – DNDi”. www.dndi.org。 2004 年 12 月 31 日。2019 年11 月 12 日に取得。
  11. ^ Mesu VK, Kalonji WM, Bardonneau C, Mordt OV, Blesson S, Simon F, et al. (2018年1月). 「後期アフリカトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアス・トリパノソーマ症に対する経口フェキシニダゾール：多施設共同、無作為化、非劣性試験」. Lancet . 391 (10116). ロンドン、イギリス: 144– 154. doi : 10.1016/s0140-6736(17)32758-7 . PMID  29113731. S2CID  46781585.
  12. ^ Torreele E, Bourdin Trunz B, Tweats D, Kaiser M, Brun R, Mazué G, et al. (2010年12月). Boelaert M (編). 「フェキシニダゾール ― 睡眠病治療のための臨床開発に着手した新規経口ニトロイミダゾール候補薬」. PLOS Neglected Tropical Diseases . 4 (12): e923. doi : 10.1371/journal.pntd.0000923 . PMC 3006138. PMID  21200426 . 
  13. ^ Kaiser M, Bray MA, Cal M, Bourdin Trunz B, Torreele E, Brun R (2011年12月). 「睡眠病治療における新規経口ニトロイミダゾール候補薬、フェキシニダゾールの抗トリパノソーマ活性」. 『抗菌剤と化学療法』 . 55 (12). アメリカ微生物学会誌: 5602– 5608. doi :10.1128/aac.00246-11. PMC 3232772. PMID 21911566  . 
  14. ^ Bernhard S, Kaiser M, Burri C, Mäser P (2022年10月). 「ヒトアフリカトリパノソーマ症に対するフェキシニダゾール：官民パートナーシップの成果」. Diseases . 10 (4). バーゼル（スイス）：90. doi : 10.3390/diseases10040090 . PMC 9589988. PMID  36278589 . 
  15. ^ 「フェキシニダゾール、睡眠病の初の経口治療薬、コンゴ民主共和国で承認」顧みられない病気のための新薬イニシアチブ（DNDi） 2019年1月29日. 2019年6月4日閲覧。
  16. ^ ab Kennedy PG (2013年2月). 「ヒトアフリカトリパノソーマ症（睡眠病）の臨床的特徴、診断、および治療」. The Lancet. Neurology . 12 (2). Elsevier : 186–194 . doi :10.1016/s1474-4422(12)70296-x. PMID  23260189. S2CID  8688394.
  17. ^ カンデ・ベトゥ・クメス V、ムトンボ・カロンジ W、バルドノー C、バルベルデ・モルト O、ンゴロ・テテ D、ブレソン S、他。 （2022年11月）。 「ガンビエンスヒトアフリカトリパノソーマ症の小児における経口フェキシニダゾールの安全性と有効性：多施設共同、単群、非盲検、第2-3相試験」。ランセット。グローバルヘルス。10 (11): e1665 – e1674。土井：10.1016/S2214-109X(22)00338-2。PMC 9554014。PMID  36179736。  
  18. ^ Damasio DS, Antunes PA, Lages EB, Morais-Teixeira E, Vital KD, Cardoso VN, et al. (2023年1月). 「新たな経口自己乳化型薬物送達システムにより、フェキシニダゾールの抗リーシュマニア薬効がin vivoで向上する」. International Journal of Pharmaceutics . 631 122505. doi :10.1016/j.ijpharm.2022.122505. PMID  36549405. S2CID  254917177.
  19. ^ Wyllie S, Patterson S, Stojanovski L, Simeons FR, Norval S, Kime R, et al. (2012年2月). 「抗トリパノソーマ薬フェキシニダゾールは内臓リーシュマニア症の治療に有効性を示す」. Science Translational Medicine . 4 (119): 119re1. doi :10.1126/scitranslmed.3003326. PMC 3457684. PMID 22301556  . 
  20. ^ Sokolova AY, Wyllie S, Patterson S, Oza SL, Read KD, Fairlamb AH (2010年7月). 「ニトロ系薬剤に対する交差耐性とヒトアフリカトリパノソーマ症治療への影響」. 『抗菌剤と化学療法』. 54 (7): 2893– 2900. doi :10.1128/AAC.00332-10. PMC 2897277. PMID 20439607  . 
  21. ^ McNeil Jr D (2008年1月8日). 「病気の治療へのゆっくりとした道のりをジャンプスタート」ニューヨーク・タイムズ.
  22. ^ 「イノベーションを通じて健康を推進：2021年の新薬承認」（PDF） .米国食品医薬品局（FDA）（報告書）. 2022年5月13日. 2022年12月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年1月22日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  23. ^ 「CHMP意見概要 - フェキシニダゾール・ウィンスロップ」（PDF）2018年11月19日閲覧。
  24. ^ McNeil Jr D (2018年11月16日). 「恐ろしい病気、睡眠病に迅速治療が承認」ニューヨーク・タイムズ. 2018年11月20日閲覧。
  25. ^ 「フェキシニダゾール、睡眠病の初の経口治療薬、コンゴ民主共和国で承認」顧みられない病気のための新薬イニシアチブ（DNDi） 2019年1月29日. 2019年6月4日閲覧。
  26. ^ “フェキシニダゾール ウィンスロップ° (フェキシニダゾール) : au Tableau d'Honneur 2020”.
  27. ^ Maxmen A, Nature Magazine (2016). 「10億ドルの神話を打ち破る：医薬品開発コストを大幅に削減する方法」. Scientific American . 536 (7617): 388– 390. Bibcode :2016Natur.536..388M. doi :10.1038/536388a. PMID  27558048. 2025年6月10日閲覧。
  28. ^ 「ニーズ主導型イノベーションによるアクセス向上の15年間。重要な教訓、課題、そして未来への機会」（PDF）。ジュネーブ、スイス：顧みられない病気のための新薬開発イニシアチブ（DNDi）。2019年。
  29. ^ McInturff EL, France SP, Leverett CA, Flick AC, Lindsey EA, Berritt S, et al. (2023年8月). 「2021年に承認された新薬への合成アプローチ」. Journal of Medicinal Chemistry . 66 (15). American Chemical Society (ACS): 10150– 10201. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c00501. PMID  37528515. S2CID  260377572.
  • 「フェキシニダゾール」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2019年11月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。
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