フルメキン
Chemical compound
Pharmaceutical compound
フルメキン
臨床データ
その他の名前9-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5-メチル-1-オキソ-1 H ,5 H -ベンゾ[ ij ]-キノリジン-2-カルボン酸
AHFS / Drugs.com国際的な医薬品名
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 撤回された
薬物動態データ
排泄尿と便
識別子
  • 7-フルオロ-12-メチル-4-オキソ-1-アザトリシクロ[7.3.1.0 5,13 ]トリデカ-2,5,7,9(13)-テトラエン-3-カルボン酸
CAS番号
  • 42835-25-6 チェックY
PubChem CID
  • 3374
ドラッグバンク
  • DB08972 ☒N
ケムスパイダー
  • 3257 ☒N
ユニイ
  • UVG8VSP2SJ
ケッグ
  • D02302 チェックY
チェビ
  • チェビ:85267 ☒N
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID5045623
ECHA 情報カード100.050.857
化学および物理データ
式C 14 H 12 F N O 3
モル質量261.252  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点253～255℃（487～491°F）
  • Fc2cc1C(=O)/C(C(=O)O)=C\N3c1c(c2)CCC3C
  • InChI=1S/C14H12FNO3/c1-7-2-3-8-4-9(15)5-10-12(8)16(7)6-11(13(10)17)14(18)19/h4-7H,2-3H2,1H3,(H,18,19) ☒N
  • キー:DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NチェックY （これは何ですか？）（確認）  

フルメキン[1]は、細菌感染症の治療に使用される合成フルオロキノロン系 抗生物質[2] [3]です。第一世代のフルオロキノロン系抗菌薬であるフルメキンは、臨床使用から除外され、現在では販売されていません。 [4]フルメキンの販売承認はEU全域で停止されています。[5]フルメキンは、DNAの解離と複製を引き起こす酵素を阻害することで細菌を死滅させます。フルメキンは獣医学において、腸管感染症（腸管のあらゆる感​​染症）の治療に使用され、[6]牛、豚、鶏、魚の治療にも使用されていましたが、限られた数の国でのみ使用されていました。[4] [7] [ 8 ] フランス（および他のヨーロッパ諸国）では、アプロンの商品名で尿路感染症の治療に時折使用されていました。[4] [9]しかし、 血清中濃度が最小限に抑えられたため、適応症は限定的でした。 [10] [11]

歴史

最初に使用されたキノロンはナリジクス酸（多くの国でネグラムとして販売されていた）であり、その後フルオロキノロンのフルメキンが使用された。[4]フルメキンなどの第一世代のフルオロキノロン剤は、体組織への分布が悪く、効果が限られていた。そのため、主に尿路感染症の治療に使用された。フルメキン（ベンゾキノリジン）は、1973年にリッカー研究所によって初めて特許（ドイツ特許）を取得した。[12] フルメキンは、1975年7月22日付けの米国特許第3,896,131号（実施例3）に記載および特許請求されている既知の抗菌化合物である。[13]フルメキンは、関連するキノロン基本分子構造のC6位にフッ素原子を持つ最初のキノロン化合物である。[14] これは最初のフルオロキノロンであったが、このクラスの薬剤を世代別に分類する際に見落とされることが多く、そのようなリストから除外されている。

フルメキンは家畜やペットの治療に頻繁に使用されていましたが、ヒトの尿路感染症の治療にも使用されていました。フルメキンは、眼毒性[ 15] [16] [17]が報告されるまで、一時的に尿路感染症の治療に使用されていました。また、肝障害[18]やアナフィラキシーショック[19] [20]も報告されています。

2008年、米国食品医薬品局（FDA）は、すべてのキノロン系／フルオロキノロン系薬剤の添付文書に、突発性腱断裂のリスクに関する黒枠警告を記載するよう要請しました。これにはフルメキンも含まれていたはずです。FDAはまた、製造業者に対し、この新しい警告に関する「Dear Doctor Letters（医師への手紙）」を送付するよう要請しました。このような腱の問題は、フルメキンにも関連しています。[21]

薬物残留物

食用動物におけるフルメキンの使用は、かなりの議論を巻き起こした。キノロン系殺虫剤を投与され、その後屠殺されて食品として販売された動物から、キノロン系の有意かつ有害な残留物が発見されている。魚、鶏、牛などの食用動物におけるフルメキン残留量に関して、大きな懸念があった。[22] [23] 2003年にFAO/WHO合同食品添加物委員会（JECFA）は、フルメキンとカルバドックスが直接作用する遺伝毒性発がん物質であるという証拠に基づき、両物質の最大残留基準値（MRL）を撤回した。そのため、委員会は、そのような残留物へのヒトの暴露に対する許容一日摂取量（ADI）を設定できなかった。[24]その後、2006年にJEFCAは適切な証拠を受けてADIを再設定し、MRLが再指定された。 JECFAの役割は、毒性学、残留化学、および関連情報を評価し、許容一日摂取量（ADI）および最大残留基準値（MRL）に関する勧告を作成することです。2006年5月に開催された第16回会合において、食品中の動物用医薬品残留物委員会（CCRVDF）は、フルメキンの登録用途に関する情報提供を要請しました。CCRVDFは、要請したフルメキンの登録用途に関する情報を一切入手できなかったため、委員会メンバーはエビにおけるフルメキンのMRLに関する作業を中止することに合意しました。[25] [26]

ライセンスされた使用

尿路感染症（獣医およびヒト）[27]

可用性

獣医学的用途:

  • 溶液; 経口; 20%（処方箋のみ）
  • 溶液; 経口; 10%（処方箋のみ）

人間への使用:

  • 錠剤; 経口; フルメキン400 mg（販売中止）

作用機序

フルメキンはキノロン系抗生物質の一種で、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に有効です。細菌のDNAを分離するために必要な酵素であるII型トポイソメラーゼとIV型トポイソメラーゼ[ 28]を阻害することで、細胞分裂を阻害します。

このメカニズムは哺乳類細胞の複製にも影響を及ぼす可能性があります。特に、この薬物ファミリーの一部の同族体（例えば、C-8フッ素を含むもの）[29]は、細菌のトポイソメラーゼだけでなく真核生物のトポイソメラーゼに対しても高い活性を示し、培養哺乳類細胞や生体内腫瘍モデルに対して毒性を示します[30]。

キノロン系薬剤は培養された哺乳類細胞に対して強い毒性を示すものの、その細胞傷害作用のメカニズムは解明されていない。キノロン系薬剤によるDNA損傷は1986年に初めて報告された（Hussy et al.）。[31]

最近の研究では、キノロン系薬剤の哺乳類細胞に対する細胞毒性と微小核の誘発との間に相関関係があることが実証されている。[32] [33] [34] [35]

そのため、一部のフルオロキノロンは真核細胞の染色体に損傷を与える可能性がある。[36] [37] [38] [39] [40] [41]

このDNA損傷が、フルオロキノロン療法後に一部の患者が経験する重篤な副作用の作用機序の一つであると考えられるかどうかについては、依然としてかなりの議論が続いています。[30] [42]

副作用

フルメキンは重度の眼毒性と関連付けられており、人間の患者への使用は不可能でした。[15] [16] [17]薬剤誘発性結石（腎結石）も、このような治療法と関連付けられています。[43] [44] [45]フルメキン療法によって引き起こされるアナフィラキシーショックも、その使用と関連付けられています。[19] [20] [46]ショック、蕁麻疹、クインケ浮腫などのアナフィラクトイド反応は、通常、最初の錠剤を服用してから2時間以内に現れると報告されています。 1996年のWHOファイルには18件の報告書が記載されていた。[47] このクラスのすべての薬剤と同様に、フルメキン療法は重篤な中枢神経系（CNS）反応、[48] [49] [50]光毒性による紅斑、掻痒、蕁麻疹、重度の発疹などの皮膚反応、 [51] [52]胃腸障害および神経障害を引き起こす可能性がある。[9]

薬物相互作用

フルメキンはテオフィリンの薬物動態に影響を与えないことが判明した。[53]

化学

フルメキンは、9-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5-メチル-1-オキソ-1H,5H-ベンゾ[ij]キノリジン-2-カルボン酸である。分子式はC 14 H 12 FNO 3である。白色の粉末で、無臭、無味であり、水には不溶だが有機溶媒には可溶である。[54]

薬物動態学

フルメキンは吸収性が高いと考えられており、親薬物と7-ヒドロキシフルメキンのグルクロン酸抱合体として尿および糞便中に排泄されます。投与後168時間以内に排泄されます。しかし、子牛の肝臓に関する研究では、未同定の残留物の存在が示され、そのうちの新たな代謝物であるmlが、最終投与後24時間およびその後のすべての時点で主要な単一代謝物でした。抗菌活性を示さない代謝物mlは、遊離画分とタンパク質結合画分の両方に存在していました。羊、豚、鶏の食用組織で検出された主要な残留物は、親薬物と少量の7-ヒドロキシ代謝物でした。マスで検出された唯一の残留物は親薬物でした。[55]

参照

参考文献

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