フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基
Fmoc基（赤）

フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Fmoc）は、有機合成、特にペプチド合成において用いられる塩基不安定性アミン保護基である。[ 1 ]酸や加水分解に対する安定性と、ピペリジンなどの弱塩基による選択的除去が可能で、他のほとんどの保護基や敏感な官能基に影響を与えないことから広く用いられている。Fmoc保護は固相ペプチド合成（SPPS）において特に有利であり、他の試薬との適合性と除去の容易さから合成ワークフローが合理化される。脱保護時にFmocは副産物（ジベンゾフルベン）を生成する。これはUV分光法でモニタリングできるため、効率的な反応追跡が可能となる。[ 2 ]

アミン基のFmoc保護のメカニズム

保護と形成

Fmocカルバメートは、第一級および第二級アミンの保護基として頻繁に使用され、Fmoc基はアミンとフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Fmoc-Cl）との反応によって導入される。例：[ 3 ]

アミノ酸へのFmoc基の付加を示す図

Fmoc基を導入する他の一般的な方法は、9-フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（Fmoc-OSu）を使用する方法であり、これはFmoc-ClとN-ヒドロキシスクシンイミジルのジシクロヘキシルアンモニウム塩との反応によって得られる。[ 4 ]

9-フルオレニルメチルオキシカルボニルアジド（Fmoc-Clとアジ化ナトリウムの反応によって生成される）を重炭酸ナトリウムとジオキサン水溶液中で反応させることも、Fmoc基を導入する方法の一つである。[ 1 ] フルオレニル基は蛍光性が強いため、特定のUV不活性化合物と反応させることで、逆相HPLCによる分析に適したFmoc誘導体を得ることができる。クロマトグラフィーを用いないFmoc-Clの分析用途は、蛍光分析の前に過剰なFmoc-Clを除去する必要があるという要件によって制限される可能性がある。

切断と脱保護

Fmoc基は塩基によって速やかに除去されます。ピペリジンはジベンゾフルベン副産物と安定な付加物を形成し、ジベンゾフルベンが基質と反応するのを防ぐため、Fmoc基の除去には通常ピペリジンが好まれます。[ 5 ] [ 6 ]

ペプチド合成における役割

固相合成においてN末端アミンの一時的な保護基としてFmocを使用することは、Fmoc/tBuアプローチで非常に広く行われている。これは、ピペリジンによるFmocの除去がペプチドと樹脂間の酸に不安定なリンカーを乱さないためである。[ 7 ]典型的なSPPS Fmoc脱保護は、 N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）中の20％ピペリジン溶液で行われる。[ 8 ]

C 13 H 9 −CH 2 −OC(O)NHR + (CH 2 ) 5 NH → (CH 2 ) 5 NH+2 + [C 13 H 8 −CH 2 −OC(O)NHR] −
[C 13 H 8 −CH 2 −OC(O)NHR] − → C 13 H 8 =CH 2 + − OC(O)NHR
− OC(O)NHR + (CH 2 ) 5 NH+2 → HOC(O)NHR + (CH 2 ) 5 NH
HOC(O)NHR → CO 2 + RNH 2
C 13 H 8 =CH 2 + (CH 2 ) 5 NH → C 13 H 9 −CH 2 N(CH 2 ) 5

SPPS中のFmocの一般的な脱保護カクテル

  • DMF中の20％ピペリジン（Fmoc基の半減期は約6秒）[ 8 ]
  • DMF中に5%ピペラジン、1% DBU、1%ギ酸を添加する。この方法では、厳密に管理されたピペリジンの使用を避けることができる。[ 9 ]この方法で合成した9残基のペプチドでは、副産物は観察されなかった。[ 10 ]

参考文献

  1. ^ a b Carpino, Louis A.; Han, Grace Y. (1972年11月). 「9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ保護基」 . The Journal of Organic Chemistry . 37 (22): 3404– 3409. doi : 10.1021/jo00795a005 . ISSN  0022-3263 .
  2. ^ Várady, László; Rajur, Shranabasava B; Nicewonger, Robert B; Guo, MaoJun; Ditto, Lori (2000-02-11). 「固相合成樹脂からの9-フルオレニルメトキシカルボニル化合物の遊離を測定するための高速定量的高性能液体クロマトグラフィー法」 . Journal of Chromatography A . 869 (1): 171– 179. doi : 10.1016/S0021-9673(99)00844-4 . ISSN 0021-9673 . PMID 10720236 .  
  3. ^山田和彦;橋爪大輔清水正；大木、忍。横山茂之 (2008) 「N-α-Fmoc 保護アミノ酸の固体 17O NMR、X 線、および量子化学研究」。分子構造ジャーナル。888 ( 1–3 ): 187–196。土井: 10.1016/j.molstruc.2007.11.059。
  4. ^ Paquet, A. (1982). 「サクシニミジルカーボネートを用いたO-非保護ヒドロキシアミノ酸への9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルアミン保護基の導入」 . Canadian Journal of Chemistry . 60 (8): 976– 980. doi : 10.1139/v82-146 .
  5. ^ Fields, Gregg B. (1995), Pennington, Michael W.; Dunn, Ben M. (eds.), "Methods for Removing the Finoc Group" , Peptide Synthesis Protocols , Methods in Molecular Biology, vol. 35, Totowa, NJ: Humana Press, pp.  17– 27, doi : 10.1385/0-89603-273-6:17 , ISBN 978-1-59259-522-8, PMID  7894598 , 2021年10月15日取得{{citation}}: CS1 maint: ISBNによる作業パラメータ（リンク）
  6. ^ウェリングス、ドナルド A.; アサートン、エリック (1997). 「[4] 標準Fmoc法プロトコル」.固相ペプチド合成. 酵素学の方法. 第289巻. pp.  44– 67. doi : 10.1016/s0076-6879(97)89043-x . ISBN 9780121821906. PMID  9353717 .
  7. ^ J. Jones, アミノ酸とペプチドの合成、第2版、オックスフォード大学出版局、2002年
  8. ^ a b Wuts, PGM; Greene, TW (2006). Greene's Protective Groups in Organic Synthesis . NY: J. Wiley. doi : 10.1002/0470053488 . ISBN 9780470053485。
  9. ^ Ralhan, Krittika; KrishnaKumar, V. Guru; Gupta, Sharad (2015年12月8日). 「ピペラジンとDBU：固相ペプチド合成における迅速かつ効率的なFmoc脱保護のためのより安全な代替手段」 . RSC Advances . 5 (126): 104417– 104425. Bibcode : 2015RSCAd...5j4417R . doi : 10.1039/C5RA23441G . ISSN 2046-2069 . 
  10. ^ Lam, Pak-Lun; Wu, Yue; Wong, Ka-Leung (2022年3月30日). 「固相ペプチド合成におけるFmoc-Dab(Mtt)-OHの取り込み：注意点」 . Organic & Biomolecular Chemistry . 20 (13): 2601– 2604. doi : 10.1039/D2OB00070A . ISSN 1477-0539 . PMID 35258068. S2CID 247175352 .   
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