フレーザー症候群
眼および生殖器の異常を伴う劣性遺伝疾患
病状
フレーザー症候群
フレーザー症候群の女性乳児における、左眼球の小眼球を伴う両眼性潜伏眼球症と右眼球の異常。
専門医学遺伝学 

フレーザー症候群（マイヤー・シュヴィッケラート症候群、フレーザー・フランソワ症候群、ウルリッヒ・ファイヒティガー症候群とも呼ばれる）は、複数の発達異常を特徴とする常染色体 劣性 先天性疾患[ 1] [2]である。フレーザー症候群は、1962年にこの症候群を初めて報告した遺伝学者ジョージ・R・フレーザーにちなんで名付けられた。

兆候と症状

フレーザー症候群の乳児の写真

発育障害を特徴とする疾患で、眼瞼下垂（両眼のまぶたが離れない状態）、性器の性器間発達（小陰茎症や陰核肥大など）、停留精巣などがあります。[3]鼻、耳、喉頭、腎臓系の先天異常や発達遅延が時折見られます。[4]合指症（手指や足指が癒合する状態）も報告されています。[5]

この症候群に関する最も古い記述の一つは、1596年にルネサンス時代の人文主義者で詩人のダニエル・ヘルマンによってなされたものである。[6]

遺伝学

フレーザー症候群は常染色体劣性遺伝形式をとる。

この疾患の遺伝的背景はFRAS1と呼ばれる遺伝子と関連しており、この遺伝子は初期発達段階における皮膚上皮の形態形成に関与していると考えられています。 [7]また、 FREM2 [8]やGRIP1 [9]とも関連しています。

マッピング

McGregorら（2003）は、自己接合マッピングにより、フレーザー症候群の遺伝子座を染色体4q21に位置付けた。[10]

遺伝的異質性

van Haelstら（2008）は、フレーザー症候群の血縁関係にある18家族のうち6家族において、FRAS1遺伝子とFREM2遺伝子の両方への連鎖を除外し、遺伝的異質性を示唆した。[要出典]

分子遺伝学

マクレガーら（2003）は、フレーザー症候群の5家族において、推定細胞外マトリックス（ECM）タンパク質をコードするFRAS1遺伝子（例：607830.0001）の5つのホモ接合変異を同定した。[10]

FRAS1遺伝子に連鎖のないフレーザー症候群の2家族において、Jadejaら（2005）はFREM2遺伝子（608945.0001）のホモ接合ミスセンス変異を発見した。[8]

スラヴォティネクら（2006）は、フレーザー症候群の女児において、FRAS1遺伝子の欠失（607830.0006）と挿入（607830.0007）の複合ヘテロ接合性を特定した。これらの欠失と挿入はそれぞれ母親と父親から受け継がれたものである。[4]

Cavalcantiら（2007）は、妊娠25週と29週で生まれたブラジル人男児の兄弟姉妹2名が死産した事例を報告した。兄弟姉妹の1名は、致死性の有口蓋巨口症候群（AMS; 200110）またはAMSとフレーザー症候群の中間的な表現型を示し、もう1名は古典的なフレーザー症候群を示した。FRAS1遺伝子の解析により、スプライスサイト変異（607830.0008）のホモ接合性が確認され、兄弟姉妹の双方でタンパク質が著しく切断され、両親ともこの変異がヘテロ接合性であった。Cavalcantiら（2007）は、AMSに類似した表現型はフレーザー症候群のまれな臨床的発現であり、明らかな遺伝子型と表現型の相関はないと結論付けた。[11]

Shafeghatiら（2008）は、正常核型で、隠眼球症、外性器形成不全、合指症、二分肺、両側腎無形成症、膀胱低形成症、条線状卵巣を伴う内性器無形成症を呈する女性胎児において、FREM2遺伝子（608945.0002）のスプライス部位変異のホモ接合性を確認した。イラン人の血族結婚の両親は、この変異についてヘテロ接合性であった。以前の妊娠では、正常核型の男性胎児が妊娠30週で子宮内死亡しており、この男性胎児は隠眼球症、合指症、外性器形成不全、鎖肛、両側腎無形成症、肺低形成症、水頭症を呈していたことから、フレーザー症候群の診断が示唆された。著者らは、同胞の所見は典型的なフレーザー症候群と一致していると指摘した。[要出典]

van Haelstら（2008）は、フレーザー症候群の血縁関係にある18家系のうち、FRAS1遺伝子に連鎖する家系が9家系、FREM2遺伝子に連鎖する家系が3家系、両方の遺伝子に連鎖する家系が3家系あることを明らかにした。6家系はどちらの遺伝子座にも連鎖せず、遺伝的異質性が示唆された。血縁関係にある18家系を含む33家系を対象とした分子生物学的解析では、10家系でFRAS1遺伝子に11の新規変異、1家系でFREM2遺伝子（608945.0003）に1つの変異が同定された。遺伝子型と表現型の相関に関する文献レビューでは、FRAS1変異を持つ患者はFRAS1変異を持たない患者と比較して、頭蓋骨骨化欠損と臍帯挿入部低位の頻度が高いことが示唆されたが、これらの所見は統計的に有意ではなかった。[要出典]

診断

MRI 検査により、フレーザー症候群の女児の左眼球に小眼球症、右眼にコロボーマのような構造が認められた。

この症候群の診断は臨床検査と周産期 剖検によって行うことができます。[5]

ケーニッヒとスプランガー（1986）は、眼病変は明らかにこの症候群の必須要素ではないと指摘した。フレーザー症候群の診断は、陰窩眼球の有無にかかわらず、末端顔面奇形と泌尿生殖器奇形を併発する患者において考慮すべきである。トーマスら（1986）もまた、陰窩眼球症を伴わない陰窩眼球症症候群の発生を強調し、フレーザー症候群の診断基準を提唱した。主要基準は、陰窩眼球症、合指症、性器異常、および家族歴陽性であった。副基準は、鼻、耳、または喉頭の先天奇形、口唇裂および／または口蓋裂、骨格欠損、臍ヘルニア、腎無形成症、および知的障害であった。診断は、少なくとも主要基準2つと副基準1つ、または主要基準1つと副基準4つが存在することに基づいて行われた。[要出典]

Boydら (1988) は、眼、指、腎臓の超音波検査による出生前診断によって、この症候群の重症型を検出できるはずだと示唆した。Servilleら (1989) は、妊娠18週におけるフレーザー症候群の超音波診断の実現可能性を実証した。彼らは、閉塞性尿路疾患、小眼球症、合指症、羊水過少症のうち2つが認められれば診断できると示唆した。Schauerら (1990) は、超音波検査に基づき妊娠18.5週で診断を下した。女性胎児と表現型的に正常な父親の両方に、染色体異常 inv(9)(p11q21) が認められた。それ以前に生まれた乳児は、フレーザー症候群であり、同じ9番染色体逆位を有していた。[要出典]

Van Haelst et al. (2007) は、Thomas et al. (1986) に基づくフレーザー症候群の診断基準を改訂し、気道および尿路異常を主要基準に追加し、知的障害および口唇裂を基準から削除した。主要基準には、合指症、隠蓋眼球症スペクトラム、尿路異常、性器不明、喉頭および気管異常、家族歴陽性が含まれた。副次基準には、肛門直腸欠損、耳介形成異常、頭蓋骨骨化欠損、臍異常、鼻の異常が含まれた。口唇裂および/または口蓋裂、心臓奇形、筋骨格異常、および知的障害はまれと考えられた。Van Haelst et al. （2007）は、患者に3つの主要基準、2つの主要基準と2つの副次基準、または1つの主要基準と3つの副次基準が存在する場合に、フレーザー症候群の診断が下せると示唆した。[3]

疫学

フレーザー症候群の発生率は10,000人の生存出生児あたり0.043人、死産10,000人あたり1.1人であり、まれな症候群です。[12]

参照

参考文献

  1. ^ ジュール・フランソワ。アベック眼球奇形症候群。 (前もって注意してください。) Ocularmologica、バーゼル、1965、150: 215。
  2. ^ Francannet C, Lefrançois P, Dechelotte P, Robert E, Malpuech G, Robert JM (1990年8月). 「2つのトルコ系血縁家族における腎無形成症を伴うフレーザー症候群」. American Journal of Medical Genetics . 36 (4): 477– 479. doi :10.1002/ajmg.1320360421. PMID  2389805.
  3. ^ ab van Haelst MM, Scambler PJ, Hennekam RC (2007年12月). 「フレーザー症候群：59症例の臨床研究と診断基準の評価」. American Journal of Medical Genetics. Part A. 143A ( 24): 3194– 3203. doi :10.1002/ajmg.a.31951. PMID  18000968. S2CID  25053508.
  4. ^ ab Slavotinek AM, Tifft CJ (2002年9月). 「フレーザー症候群とクリプトフタルモス：複合奇形症候群における診断基準と表現型モジュールのエビデンスのレビュー」. Journal of Medical Genetics . 39 (9): 623– 633. doi :10.1136/jmg.39.9.623. PMC 1735240. PMID  12205104 . 
  5. ^ ab Kalpana Kumari MK, Kamath S, Mysorekar VV, Nandini G (2008). 「フレーザー症候群」. Indian Journal of Pathology & Microbiology . 51 (2): 228– 229. doi : 10.4103/0377-4929.41664 . PMID  18603689.
  6. ^ リビテ、イエヴァ (2019). 「アシェラーデンの怪物：1596年にリガで出版された詩人ダニエル・ヘルマンによる『De monstroso partu...』における症候群性クリプトフタルモスの記述」。先天性欠損症の研究。112 (3): 278–282。土井:10.1002/bdr2.1632。PMID  31833234 。2024 年12 月 14 日に取得。
  7. ^ Smyth I, Scambler P (2005年10月). 「フレーザー症候群の遺伝学とブレブスマウス変異体」.ヒト分子遺伝学. 14 Spec No. 2: R269 – R274 . doi : 10.1093/hmg/ddi262 . PMID  16244325.
  8. ^ ab Jadeja S, Smyth I, Pitera JE, Taylor MS, van Haelst M, Bentley E, et al. (2005年5月). 「フレーザー症候群およびマウス脊髄脳ブレブにおいて変異した新規遺伝子の同定」. Nature Genetics . 37 (5): 520– 525. doi :10.1038/ng1549. PMID  15838507. S2CID  7666665.
  9. ^ Takamiya K, Kostourou V, Adams S, Jadeja S, Chalepakis G, Scambler PJ, et al. (2004年2月). 「マルチPDZドメインタンパク質GRIP1とフレーザー症候群タンパク質Fras1の直接的な機能的関連」. Nature Genetics . 36 (2): 172– 177. doi : 10.1038/ng1292 . PMID  14730302. S2CID  8805380.
  10. ^ ab McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, et al. (2003年6月). 「推定細胞外マトリックスタンパク質をコードするFRAS1/Fras1の変異によって引き起こされるフレーザー症候群およびマウスのブレブ表現型」Nature Genetics . 34 (2): 203– 208. doi :10.1038/ng1142. PMID  12766769. S2CID  1018128.
  11. ^ Cavalcanti DP, Matejas V, Luquetti D, Mello MF, Zenker M (2007年2月). 「Fraser and Ablepharon macrostomia phenotypes: concurrence in one family and association with mutated FRAS1. American Journal of Medical Genetics. Part A. 143A ( 3): 241– 247. doi :10.1002/ajmg.a.31426. PMID  17163535. S2CID 40819890. 2021年8月28日時点のオリジナル よりアーカイブ。 2020年12月2日閲覧。
  12. ^ Narang M, Kumar M, Shah D (2008年2月). 「結腸閉鎖症を伴うフレーザー眼窩陰影症候群」. Indian Journal of Pediatrics . 75 (2): 189– 191. doi :10.1007/s12098-008-0030-9. PMID  18334805. S2CID  2373741.
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