遊離脂肪酸受容体1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

FFAR1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFFAR1、FFA1R、GPCR40、GPR40、遊離脂肪酸受容体1
外部IDオミム：603820; MGI : 2684079;ホモロジーン: 3876;ジーンカード：FFAR1; OMA :FFAR1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2864

233081

アンサンブル

ENSG00000126266

ENSMUSG00000044453

ユニプロット

O14842

Q76JU9

RefSeq (mRNA)

NM_005303

NM_194057

RefSeq（タンパク質）

NP_005294

NP_918946

場所（UCSC）19章: 35.35 – 35.35 Mb7章: 30.56 – 30.56 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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遊離脂肪酸受容体1（FFAR1 ）は、 Gタンパク質共役受容体40（GPR40）としても知られ、 FFAR1遺伝子によってコードされる（すなわち、その合成が指示される）ロドプシン様 Gタンパク質共役受容体[5]です。[6]この遺伝子は、 19番染色体の短腕（すなわち「q」腕）の13.12番（19q13.12と表記される位置）に位置しています。[7] Gタンパク質共役受容体（GPRまたはGPCRとも呼ばれる）は、親細胞の表面膜上に存在し、認識する特定のリガンドセットのいずれかに結合し、それによって活性化されて親細胞で特定の反応を引き起こします。[5] FFAR1は、遊離脂肪酸受容体（FFAR）と呼ばれる構造的および機能的に関連するGPRの小さなファミリーのメンバーです。このファミリーには、少なくとも3つのFFAR 、すなわちFFAR2（GPR43とも呼ばれる）、FFAR3（GPR41とも呼ばれる）、およびFFAR4 （GPR120とも呼ばれる）が含まれます。FFARは特定の脂肪酸に結合し、活性化されます。[8]

研究によると、FFAR1は肥満、2型糖尿病[ 9] [10]やアルツハイマー病[ 12]などの様々な感情、行動、学習、認知の障害[11]の発症に関与している可能性が示唆されています。FFAR1はまた、痛みの知覚、脂肪分の多い食品や甘い食品の味や嗜好[9] 、損傷した組織の線維化や瘢痕化による病理学的置換[13] 、および一部の癌細胞の悪性挙動、すなわち増殖、浸潤性、転移にも関与している可能性があります。 [14]

様々な脂肪酸、特にドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸という2つのオメガ3脂肪酸を含む[11]が、最近の研究でFFAR1の機能異常に関連すると示唆されている疾患の予防や治療の目的で食事やサプリメントとして摂取されてきました。現在では、これらの脂肪酸はFFAR1だけでなくFFAR4も活性化する（アゴニストとなる）ことが分かっています。食事やサプリメントに含まれるオメガ3脂肪酸はこれらの疾患に対して全く治療効果がない、あるいはごくわずかしか効果がないとされていますが（オメガ3脂肪酸サプリメントの健康への影響を参照）、FFAR1をオメガ3脂肪酸よりも強力かつ選択的に活性化する薬剤が開発されています。[11] [15] [16]さらに、FFAR1を強力に阻害する（アンタゴニストとなる）薬剤も開発されています。 [15]このことから、これらの疾患の治療において、オメガ3脂肪酸よりも薬剤の方が効果的である可能性が浮上し、その有効性を検証する研究が促進されました。[17]これらの研究は、培養細胞や疾患の動物モデルを用いた前臨床研究といくつかの臨床研究であり、ここではその詳細を説明します。

遊離脂肪酸受容体の活性化剤と阻害剤

FFARは特定の種類の脂肪酸によって活性化される。[8] FFAR2とFFAR3は酢酸、酪酸、プロピオン酸などの短鎖脂肪酸（炭素原子2〜5個からなる脂肪酸鎖）によって活性化される。[18] FFAR1とFFAR4は1)カプリン酸やラウリン酸 などの中鎖脂肪酸（炭素原子6〜12個からなる脂肪酸） 、2)ミリスチン酸やステアリン酸などの長鎖および極長鎖脂肪酸（炭素原子13〜21個または21個を超える脂肪酸）不飽和脂肪酸、3)オレイン酸やパルミトレイン酸などの長鎖一価不飽和脂肪酸によって活性化される。4)長鎖および超長鎖多価不飽和脂肪酸、例えばオメガ 3 脂肪酸のα-リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オメガ 6 脂肪酸のリノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモ-ガンマリノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸など [9] および5 )オメガヒドロキシ脂肪酸の20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸[ 15 ] [ 19 ] [ 20]。FFAR1 (および FFAR4) を活性化する脂肪酸のうち、ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸は、一般的に、活性化する主要な食物脂肪酸と考えられており、有用な治療薬となる可能性があります。[11]

FFAR1の完全作動薬（つまり、完全に活性化できる薬）としては、GW5809（FFAR4よりもFFAR1を活性化する力が約60倍強い）[8]と、AM 1638、AP8、化合物1 [15] 、 SCO-267、[21]、およびT-3601386 [22]の5つの薬がありますが、これらの薬のFFAR4活性化能力を明確に定義した報告はありません。 FFAR1の部分作動薬（活性化はするが完全には活性化できない薬）としては、FFAR1の活性化がFFAR4の1,000倍以上強いTAK-875（別名ファシグリファム）[8]、FFAR1を活性化するがFFAR4の活性化には効果が低いと言われているMK-8666 [23] 、およびFFAR4を活性化する能力を明確に定義した報告がないAMG 837T [24]とLY3104607 [25]の2つの薬がある。GW1100 [26]とANT203 [27]は拮抗薬（FFAR1の活性化を阻害する）であるがFFAR4は阻害しない[28]、およびFFAR1を阻害するがFFAR4に対する効果は明確に報告されていないDC260126がある。[29] ZLY50は新たに発見された選択的FFAR1アゴニスト（FFAR4よりもFFAR1を活性化する効果が400倍以上）であり、血液脳関門を通過するため、中枢神経系（脳と脊髄）の細胞上のFFAR1を阻害するのに有用である可能性がある。[30]

細胞は一般的にFFAR1とFFAR4の両方を発現しています。ドコサヘキサエン酸やエイコサペンタエン酸など、これら2つのFFARを活性化する脂肪酸は、FFAR1とFFAR4を活性化する効果がほぼ同等です。また、FFAR1非依存的およびFFAR4非依存的に多様な細胞機能変化をもたらす可能性があります。[8]さらに、FFAR1作動薬に関する研究のほとんどでは、FFAR1を活性化するだけでなく、高濃度ではFFAR4も活性化する薬剤であるGW9508が使用されています。最後に、多くのFFAR1作動薬および拮抗薬は、FFAR4への影響が定義されておらず、FFAR非依存的に細胞機能を変化させる可能性について十分に評価されているものはありません。したがって、多くのFFAR1研究では、特定の脂肪酸または薬物の作用がFFAR1、FFAR4、両方のFFAR、FFAR非依存性経路、またはこれらの機能変更経路の組み合わせに関係しているかどうかは明確に判断されていません。[9] [16]ここで報告されている研究では、FFAR1およびFFAR4阻害剤の単独またはFFAR1およびFFAR4の作用の阻害薬としての効果の検討を含む研究、および/またはFFAR1またはFFAR4を欠損、過少発現、または過剰発現した細胞または動物を使用した実験を含む研究に焦点を当てて、これらの問題に対処しています。

FFAR1を発現する細胞および組織

FFAR1は、インスリンを産生し血液中に放出する膵臓 β細胞、血糖値を上昇させるホルモンであるグルカゴンを産生し放出する膵臓α細胞、 [9] 、インスリンと血糖値を調節するグルカゴン様ペプチド-1、胃抑制ペプチド、コレシストキニンをそれぞれ産生・放出する消化管の腸内分泌K細胞、L細胞、I細胞、[10] 、炎症などの免疫反応の調節に寄与する単球[9]とM2マクロファージ[10] 、骨形成細胞（すなわち、骨芽細胞と破骨細胞）、および舌の味蕾にある味覚受容体を持つ細胞で高度に発現している。[9] FFAR1は骨髄由来マクロファージでも発現している。[9]中枢神経系のニューロン、例えば嗅球、線条体、海馬、中脳、視床下部、小脳、大脳皮質、[31]尾状核[32]および脊髄、[31]脾臓の様々な細胞型、[33]および様々な種類の癌細胞。[14] [33]

FFAR1の機能と活性

脂肪組織の発達と熱発生

これまでの研究では、げっ歯類の脂肪組織の発達とリモデリング、および脂肪組織の褐色脂肪成分による体温の生成（熱産生）にはFFAR4が関与しているが、FFAR1は関与していないと示唆されている（ FFAR4を参照）。 [9]実際、FRAR1がマウスやヒトの脂肪組織で発現していることはまだ報告されていない。[34]

肥満

以下の研究は、FFAR1が肥満の調節に寄与することを示唆している。1 ) Ffar1 遺伝子ノックアウトマウス（すなわち、 Ffar1遺伝子を欠いたマウス）は、低脂肪食を与えられたときに肥満になった[27]のに対し、コントロールマウスは高脂肪食を与えられたときのみ肥満になった[10]。2 ) FFAR1アゴニストSCO-267は、食事誘発性肥満ラット、新生児期にストレプトゾトシンで糖尿病にしたラット、および肥満マウスの摂食量と体重を減少させたが、 Ffar1ノックアウト肥満マウスでは減少させなかった[35] 。3)別のFFAR1アゴニストT-3601386も同様に肥満マウスの摂食量と体重を減少させたが、Ffar1遺伝子ノックアウトマウスでは減少させなかった。[22] 4) SNPジェノタイピングは、生物のすべての遺伝物質中の特定の位置にある単一のヌクレオチドの生殖細胞系列置換を検出するために、一塩基多型を定義するために使用されます。SNPジェノタイピングにより、これらのSNP遺伝子の1つを持たない個人よりも体重、BMI 、脂肪組織量が高い個人で3つの変異型FFAR1遺伝子SNPが見つかりました。SNP遺伝子キャリアでは、インスリンや膵β細胞機能の異常は示されませんでした。この研究は、引用されたSNP FFAR1タンパク質変異体が機能不全であることを示唆しましたが、示していませんでした。[36]そして5)同様の研究で、FFAR1遺伝子に別のSNPが見つかりました。このSNPは、FFAR1の180番目のアミノ酸でセリンをグリシンに置き換えました。このSNPと、それが置き換えるより一般的なFFAR1タンパク質は、それぞれGly180SerとGly180Glyと呼ばれています。 Gly180Ser FFAR1は、非肥満者、中等度肥満者、重度肥満者のそれぞれ0.42%、1.8%、2.60%に存在し、その保有者は経口脂質負荷に対する血漿インスリン反応が低下した。トランスフェクション法を用いてGly180Ser FFAR1を発現するように作製されたHeLa細胞（ヒト子宮頸癌細胞由来の細胞）の研究では、Gly180Gly FFAR1をトランスフェクトしたHeLa細胞と比較して、オレイン酸に対するカルシウム動員反応が有意に低下した。これは、Gly180Ser FFAR1が機能不全であることを示唆している。[37] FFAR1（およびFFAR4、 FFAR4依存性味覚知覚を参照）を標的とする食品、栄養補助食品、または薬剤を用いた栄養素の味覚感知経路の調節（下記の「味覚」の項を参照）は、肥満および肥満関連疾患の治療に有用である可能性がある。[35] [38][39]

2型糖尿病

研究では、FFAR1 は2 型糖尿病の発症や病理学的影響 (インスリン分泌不足など) を抑制する働きがあることが示唆されています。1 ) FFAR1/FFAR4 の脂肪酸活性化因子は、培養マウス膵臓ベータ細​​胞、INS-1 ラットベータ細胞、マウス MIN6 ベータ細胞 (これらの細胞は他のベータ細胞と同様にインスリンを生成・放出しますが、遺伝子改変によりグルカゴン、ソマトスタチン、グレリンも生成・放出するように改変されています[40] )、およびヒトから単離された膵島からのグルコース刺激によるインスリン分泌を促進しました。これらの脂肪酸活性化因子は、同時グルコース刺激がない場合にはこの作用を示さなかった。[41] 2) FFAR1 アゴニスト TAK-875 は、グルコース刺激を受けた培養 INS-1 細胞および単離ラット膵島からのインスリン放出量を増加させました[41] [42] 3) FFAR1作動薬AMG 837はマウスMIN6細胞を刺激してインスリンを分泌させた。また、対照群の耐糖能試験で起こる血漿グルコースの上昇を抑制したが、 Ffar1遺伝子ノックアウトマウスでは抑制効果が見られなかった。[24] 4) TUG-424、AM-1638、AM-5262、LY2881835、[34] MK-2305、ZLY50 [30]などの他のFFAR1作動薬は、マウスでインスリン分泌を増加させて耐糖能を改善し、マウスとヒトの培養膵島細胞でグルコース刺激によるインスリン分泌を増強し、糖尿病マウスで血糖値を改善した。[34] 5) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスでは、グルカゴン様ペプチド-1と胃抑制ポリペプチドの循環系への分泌が障害されていた。これら2つのホルモンは、食事中のブドウ糖や脂肪酸によって刺激されると、それぞれ腸のL細胞と腸のK細胞から分泌され、インスリン分泌を促進する働きをします。 [38]そして6) 、11週間高脂肪食を与えられたFfar1遺伝子ノックアウトマウスは、肥満、高空腹時血糖値、耐糖能障害、インスリン抵抗性を発症しました。一方、高脂肪食を与えられた対照マウスでは、これらの糖尿病様異常は発症しませんでした。[41] [43]このように、FFAR1はインスリン分泌と血糖値を調節し、げっ歯類における2型糖尿病の発症や病理学的影響を抑制していると考えられます。[34] [41]

二重盲検（患者および研究者は患者が薬物を服用しているのかプラセボを服用しているのかを知らない）並行群間試験では、2型糖尿病患者63名（平均年齢55歳、30歳から65歳）が14日間GPR40作動薬MK-8666またはプラセボを服用するように 無作為に割り付けられた。MK-8666で治療した患者の空腹時血糖値は、治療最終日までに治療前値を大きく下回った。プラセボで治療した患者は血糖値に変化はなかった。MK-866で治療した患者のうち、18件の軽度から中等度の薬物関連有害事象（背部、頸部、四肢、および/または腹部の痛み、頭痛、便秘、吐き気、および下痢）が発生した。しかし、1名の患者で、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼの3つの肝酵素の血中値の上昇が認められた。これらの酵素の血中濃度の上昇は、肝障害の存在を示唆する（肝機能検査を参照）。患者は14日間の治療期間中、MK-8666を服用し続け、その2週間後、これらの酵素は正常値に戻った。この研究では、この症例はMK-8666によって誘発された軽度の肝障害を反映している可能性があると結論付けている。スポンサーであるMerck & Co.は、 2型糖尿病患者におけるMK-8666のリスクとベネフィットの比が好ましくない可能性があるため、MK-8666のそれ以上の開発を中止した。 [23]日本で実施された研究では、血糖値が不十分（高血糖）な2型糖尿病の成人1,222人が、従来の治療に加えて、選択性の高いFFAR1作動薬TAK-875を1年間投与された。血糖値は薬を服用してから2週間後に改善し、研究期間中ずっと改善したままだった。しかし、治療中に発現しTAK-875の投与中止に至った有害事象は、患者の治療レジメンに応じて2.9%から9.2%の間で変動し、治験中の肝機能検査異常の発現率は、やはり治療レジメンに応じて0%から5.8%の間で変動した。TAK-875のさらなる開発は、肝毒性の懸念から中止された。[44]臨床開発プログラムを監督する独立専門家委員会によるTAK-875の国際臨床試験のデータの最近のレビューでも、肝臓への安全性に関する懸念が示された。[45]これらの研究のシミュレーション分析では、この肝毒性は、TAK-875およびそのグリコシル化代謝物であるTAK-875-グルコースによる肝臓胆汁酸トランスポーターおよびミトコンドリア 電子伝達系酵素の阻害を反映していることが示唆された。[46] [12]これらの研究の結果は、FFAR1が2型糖尿病患者の血糖値の調節に寄与するという概念の証明とみなされており、したがって、肝毒性などの重大な副作用のないFFAR1作動薬でこれらの患者を治療するための潜在的な標的となる可能性がある。 [12] [23]最近の前臨床研究では、他のFFAR1作動薬の肝臓毒性およびその他の毒性が検討されている。[15]

味

5つの主要な味覚要素、すなわち塩味、酸味、苦味、甘味、うま味の主な検出器および仲介者は、甘味、うま味、苦味に対するそれぞれ細胞結合型GPRのTAS1R2/TAS1R3、TAS1R1/TAS1R3、および複数のサブタイプのTAS2R、および塩味と酸味に対する選択的細胞結合型イオンチャネルである。[47]しかし、研究により、物質の味は複数の味覚検出要素を含む場合があることが示されています。 たとえば、人工甘味料サッカリンの味は、甘味と苦味の要素の組み合わせによって検出されるようです。[47]これらの味覚受容体を持つ細胞は、舌の上部表面、軟口蓋、上部食道、頬、および喉頭蓋にあります（味蕾を参照）。 FFAR1とFFAR4は、げっ歯類のいくつかのタイプの味覚知覚に寄与しているようです。1)げっ歯類の舌の奥にある味蕾細胞は FFAR1 を発現し、舌の有郭乳頭上皮細胞はFFAR4 を発現している。2 ) Ffar1およびFfar4遺伝子ノックアウトマウスは、さまざまな脂肪酸に対する味覚反応が低下し、これらの脂肪酸を摂取する嗜好性も低下した。3 ) Ffar1遺伝子ノックダウンマウスは、ショ糖嗜好性試験においてショ糖の摂取量と嗜好性が低下した。4 )ヒトの舌の味蕾細胞には FFAR4 が含まれているが、決定的ではない研究では FFAR1 が欠損している可能性が示唆されている。[9] [48]そして5) FFAR4 の選択的活性化因子 TUG-891 を FFAR4 活性化食物脂肪に添加した場合、ヒトの脂肪性口腔感覚 (すなわち、舌刺激によって得られる味の偽感覚) を増強したが、無脂肪鉱油に添加した場合は増強しなかった。[49]このように、げっ歯類ではFFAR1とFFAR4が脂肪酸の味覚知覚を、またFFAR1が甘味知覚を媒介していると考えられる。一方、ヒトではFFAR1ではなくFFAR4が脂肪酸と脂肪油の味覚を増強すると考えられる。動物とヒトの様々な味覚知覚におけるFFAR1とFFAR4の存在、位置、そして正確な役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。[9] [39] [47]

中枢神経系

FFAR1は、嗅球、線条体、海馬、中脳、視床下部、小脳、大脳皮質、[31]および尾状核、ならびに脊髄のニューロンおよびその他の細胞型で発現しています。[31] FFAR1活性化脂肪酸、特にドコサヘキサエン酸は、ニューロンの表面膜の完全性、生存、シナプス機能（シナプスはニューロンが他のニューロンと情報伝達する特殊な部分である）、イオンチャネル機能（細胞間の情報伝達など）の維持、および特定の中枢神経系疾患の発症の抑制など、ニューロンにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。しかし、ドコサヘキサエン酸がFFAR1を活性化することによってこれらの効果を達成することは、多くの場合明らかではありません。[50]以下の研究は、FFAR1がさまざまな中枢神経系機能および/または疾患に関連していることを示唆しています。1) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、コントロールマウスと比較して、不安誘発タスクにおいて異常に減少した不安様行動を示した。[51] 2) Ffar1遺伝子ノックアウトの雌マウスは、コントロール雌マウスと比較して、異常に低い不安反応、異常に低い自発運動、および障害のある母性ケア行動（すなわち、子孫放置および子殺しの割合が高い）を示した。[52] [53] 3)肥満糖尿病の雄C57BL6/Jマウスおよび肥満糖尿病db/dbマウス（動物疾患モデル）は、さまざまな行動テストで判定されるように、恐怖関連学習および記憶障害を有する。GW5908およびドコサヘキサエン酸はこれらの障害を軽減し、GW1100はドコサヘキサエン酸の学習および記憶に対する効果を阻害した。[54] 4) [54] 5) GW9508は、Aβ型ADマウス（アルツハイマー病のマウスモデル）の認知障害を軽減したが、この軽減はマウスをGW1100で処理することで阻止された。[55] 6) GW9508は、他の認知機能検査で評価したAβ型ADマウスの学習と記憶を同様に改善した。[56]そして7)高度に選択的なFFAR1作動薬TAK-875は、APPswe/PS1dE9マウス（アルツハイマー病の別のモデル）で起こる認知障害を軽減した。 [57]これらの結果は、FFAR1が脳の発達、感情、認知機能、認知機能の障害の治療の潜在的な標的となる可能性があり、そのように評価されるべきであることを示唆している。 [52] [53] アルツハイマー病などの精神障害も含まれる。[55] [57] [58]

痛みの知覚

研究によると、FFAR1は痛覚、すなわち痛みの知覚に関与していることが示唆されている。1 ) FFAR1作動薬ZLY50（ほとんどの薬剤と異なり循環から中枢神経系の脊髄液に移行する）を経口投与すると、3つの疼痛テストでマウスの疼痛反応が減少した。[30] 2) FFAR1作動薬GW9508をラットの脊柱管に注射すると、脊髄神経結紮および熱に対する疼痛反応が減少した。脊髄神経結紮に対するGW9508の疼痛減少作用は、FFAR1拮抗薬GW1100によって阻害されたが、FFAR4拮抗薬AH7614では阻害されなかった。[15] [59] 3) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスとFFAR1阻害剤GW1100を投与したマウスは、2つの疼痛テストで疼痛反応が増強した。[9] [15] 4)ドコサヘキサエン酸またはGW9508の脳室内注射（すなわち、脳室への注射）は、マウスの足への痛みを伴う圧迫と放射熱に対する疼痛反応を軽減しました。これらの効果はGW1100の脳室内注射によって阻害されました。 [60]これらの研究は、FFAR1がげっ歯類の疼痛知覚を軽減することに関与していることを示唆しており、ヒトの疼痛知覚へのFFAR1の関与について試験することを推奨しています。[54]

癌

多くの研究で、FFAR1 が培養された一部のがん細胞の悪性挙動を変化させることが示唆されています。これらの悪性挙動には、培養されたがん細胞の 運動性と増殖が含まれており、動物およびヒトにおけるがんのそれぞれ浸潤性と増殖速度に関連すると考えられています。1 ) FFAR1 を活性化するが、高濃度では FFAR4 も活性化する GW9508 は、マウス LL/2 およびラット RLCNR 肺がん細胞の運動性を刺激しました。これらの細胞を GW9508 と GW1100 で処理すると、これらの細胞の運動性は、GW9508 処理済みおよび GW9508 未処理の LL/2 および RLCNR 細胞よりも低いレベルに低下しました。(GW1100 の存在下では、GW9508 は FFAR1 ではなく FFAR4 を介して作用すると推定されています。) 2) GW9508 は A549 ヒト肺がん細胞の運動性を低下させました。これらの細胞をGW9508とGW1100で処理すると、細胞の運動性がさらに低下しました。FFAR1遺伝子ノックダウンA549細胞は、コントロールA549細胞よりも運動性が低く、GW9508処理したA549 FFAR1遺伝子ノックダウン細胞は、コントロール細胞やGW9508処理細胞よりも運動性が低くなりました。（ FFAR1遺伝子ノックダウン細胞やGW1100処理細胞では、GW9508はFFAR1ではなくFFAR4を介して作用すると推定されています。） 3） GW9508は、LL/2細胞、RLCNR細胞、A549細胞の増殖には変化を与えませんでしたが、GW1100と組み合わせると、A549細胞の増殖はわずかに減少しましたが、LL/2細胞やRLCNR細胞の増殖は減少しませんでした。これら3つの結果から、FFAR1はLL/2、RLCNR、A549細胞の運動性を促進し、FFAR4はこれを阻害すること、またFFAR4はA549細胞の増殖を抑制しますが、LL/2やRLCNR細胞の増殖は抑制しないことが示唆されています。[14] [61] 4) FFAR4アゴニストTUG-891とエイコサペンタエン酸を対照およびFFAR4遺伝子ノックダウンヒトDU145およびPC-3前立腺癌細胞に使用した同様の研究では、FFA4がこれらの細胞の運動性と増殖を促進することが示唆されました。5) GW9508 は、ハムスター膵臓癌 HPD1NR 細胞 (FFAR1 を発現するが FFAR4 を発現しない) の運動性を阻害し、ハムスター膵臓 HPD2NR 癌細胞 (FFAR4 を発現するが FFAR1 を発現しない) の運動性を刺激し、ヒトPANC-1膵臓癌細胞 (FFAR1 と FFAR4 を発現) の運動性をわずかに阻害しました。GW9508 は、GW1100 も処理した場合、PANC-1 細胞の運動性を著しく増加させました。これらの結果は、3 種類のげっ歯類膵臓癌細胞において、FFAR1 が運動性を阻害し、FFA4 が運動性を促進することを示しています。[14] [62] そして6) MG-63 ヒト骨肉腫 (骨癌) 細胞と、はるかに移動性の高い MG63-R7 ヒト骨棘細胞での研究では、FFAR1 が運動性を阻害し、FFAR4 が運動性を促進することが示唆されています。[14] [63]後者の3つの結果は、癌細胞の運動性を制御するFFAR1とFFAR4の役割は、研究対象の癌細胞の種類によって異なることを示している。[14] [64]）最後に、患者を対象とした研究では、FFAR1が一部のインスリノーマ（膵臓β細胞由来の癌）、高悪性度および/または進行期の卵巣癌、そして高悪性度、進行期、および/または予後不良の大腸癌で過剰発現していることが示されている。これらの癌におけるFFAR1の過剰発現は、FFAR1が癌の発生および/または進行に何らかの役割を果たしている可能性を示唆している。[64]

乳癌

FFAR1 と FFAR4 は、ヒトMDA-MB-231、MCF-7、および SK-BR-3 乳がん細胞で発現しており、これらの細胞および他の種類の乳がん細胞の悪性挙動の一部を制御していると思われます。1 ) FFAR1を発現していない MDA-MB-231 細胞( FFAR1遺伝子のノックダウンによる)、または FFRA1 を過剰発現している MDA-MB-231 細胞 ( FFAR1 産生プラスミドを導入したため) は、コントロール MDA-MB-231 細胞と比較して、FFAR1/FFAR4 活性化因子であるオレイン酸に対する増殖反応がそれぞれ低く、高かったです。2 ) T-47Dヒト乳がん細胞 (FFAR4 の発現レベルが非常に低い) および FFAR-1 産生プラスミドを導入した MCF-7 細胞は、コントロール細胞と比較してオレイン酸に対する増殖反応が増加しました。[8] [65] 3)選択性の高いFFAR4アゴニストTUG-891は、MCF-7細胞とMDA-MB-231細胞の増殖を抑制した。[66] 4) GW9508は、FFAR4をノックダウンしたMCF-7細胞とSK-BR-3乳がん細胞の運動性を、それぞれのコントロール（すなわち、FFAR4発現）MCF7細胞とSK-BR-3細胞と比較して増加させた。5) GW9508は、コントロールMDA-MB-231細胞を注入したヌードマウスの肺腫瘍の発達を増加させたが、FFAR4ノックダウンMDA-MB-231細胞を注入したヌードマウスでは増加させなかった。[8] [67]これらの研究は、FFAR1は増殖を促進するが運動性を阻害し、FFAR4はヒト乳がん細胞の運動性と肺転移を促進することを示唆している。 6 )臨床研究では、FFAR4レベルは特定の種類のより悪性度の高いヒト乳がんにおいて高いことが報告されており、そのため、FFAR4は疾患の重症度マーカーおよびこれらのがんの治療標的となる可能性がある（乳がんにおけるFFAR4を参照）。FFAR1の医学的意義を明らかにするためには、ヒト乳がんにおける同様の研究が必要である。[8]

組織線維症

最近の研究では、FFAR1が病的な組織線維化、すなわち組織損傷の治癒に関与していることが示唆されている。この治癒では結合組織が正常組織に置き換わり、組織のリモデリング、永久的な瘢痕組織の形成、および臓器の損傷につながる。1 ) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、この疾患の3つのモデル（片腎尿管の片側閉塞、片腎への血流減少による長期腎虚血、およびアデニン食事誘発性慢性線維性腎疾患）において線維性腎の発症から保護された。2 ) FFAR1アゴニストであるPBI-4050（すなわち、3-ペンチルベンゼン酢酸ナトリウム塩）は、病的な線維化のげっ歯類の腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、および皮膚モデルにおける線維化の発症を阻害した。[13] 3)非アルコール性脂肪性肝疾患モデルでは、Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、コントロールマウスよりも肝臓の炎症と線維化の発症が少なかった。[68]そして4) 雄マウスの皮膚における小さな皮膚生検様創傷（パンチ創とも呼ばれる）にGW5908を局所塗布したところ、創傷組織中のI型コラーゲンレベルが上昇した。しかし、同時にこれらの創傷のサイズは縮小し、創傷治癒速度は速まった。この最後の観察結果は、GW5908が組織損傷の治癒にプラスの効果だけでなくマイナスの効果も及ぼす可能性があることを示唆している。ただし、本研究ではGW9808の作用におけるFFAR1とFFAR4の役割は明確にされていないことに注意する必要がある。 [69]全体として、これらの研究はFFAR1が病的な組織線維症の発生および/または進行を抑制するための標的となる可能性を示唆している。[12]

リガンド

アゴニスト
  • AP8 [70]
  • ファシグリファム (TAK-875) (部分作動薬) [71]
  • GW9508（FFAR1とFFAR4の混合アゴニストだが、FFAR1に対する親和性が高い）[72]
  • MK-2305 [73]
  • SCO-267 [35]
  • セトゲプラム[74]
  • TUG-424 [75]
敵対者

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000126266 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000044453 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab Weis WI, Kobilka BK (2018年6月). 「Gタンパク質共役受容体活性化の分子基盤」. Annual Review of Biochemistry . 87 : 897– 919. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-033910. PMC 6535337. PMID  29925258 . 
  6. ^ 「Entrez Gene: FFAR1 遊離脂肪酸受容体 1」。
  7. ^ Kalis M, Levéen P, Lyssenko V, Almgren P, Groop L, Cilio CM (2007年11月). 「FFAR1遺伝子の変異はβ細胞機能と関連する」. PLOS ONE . 2 (11) e1090. Bibcode :2007PLoSO...2.1090K. doi : 10.1371/journal.pone.0001090 . PMC 2042513. PMID  17987108 . 
  8. ^ abcdefgh Karmokar PF, Moniri NH (2022年12月). 「ヒト乳がん細胞における遊離脂肪酸受容体FFA1およびFFA4の発がんシグナル伝達」.生化学薬理学. 206 115328. doi :10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID  36309079. S2CID  253174629.
  9. ^ abcdefghijkl Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (2020年1月). 「健康と疾患における遊離脂肪酸受容体」.生理学レビュー. 100 (1): 171– 210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID  31487233. S2CID  201845937.
  10. ^ abcd Secor JD, Fligor SC, Tsikis ST, Yu LJ, Puder M (2021). 「肝疾患におけるメディエーターおよび治療標的としての遊離脂肪酸受容体」. Frontiers in Physiology . 12 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . PMC 8058363. PMID  33897464 . 
  11. ^ abcd Duah M, Zhang K, Liang Y, Ayarick VA, Xu K, Pan B (2023年2月). 「多価不飽和脂肪酸と遊離脂肪酸受容体4の免疫調節」. The Journal of Nutritional Biochemistry . 112 109222. doi :10.1016/j.jnutbio.2022.109222. PMID  36402250. S2CID  253652038.
  12. ^ abcd Governa P, Caroleo MC, Carullo G, Aiello F, Cione E, Manetti F (2021年6月). 「FFAR1/GPR40：標的は1つ、結合部位は複数、アゴニストは多数、薬剤は未登場。しかし、リガンドの親油性、活性、毒性の間で、利益のない綱引きが続いている」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 41 127969. doi :10.1016/j.bmcl.2021.127969. PMID  33771587. S2CID  232375863.
  13. ^ ab Gagnon L, Leduc M, Thibodeau JF, Zhang MZ, Grouix B, Sarra-Bournet F, et al. (2018年5月). 「2つの脂肪酸受容体：GPR40とGPR84によって制御される、新たに発見された抗線維化経路」. The American Journal of Pathology . 188 (5): 1132– 1148. doi : 10.1016/j.ajpath.2018.01.009 . PMID  29454750.
  14. ^ abcdef Senatorov IS, Moniri NH (2018年4月). 「ヒト癌および癌細胞株における遊離脂肪酸受容体4（FFA4）の役割」.生化学薬理学. 150 : 170–180 . doi :10.1016/j.bcp.2018.02.011. PMC 5866782. PMID  29452095 . 
  15. ^ abcdefg Grundmann M, Bender E, Schamberger J, Eitner F (2021年2月). 「遊離脂肪酸受容体とそのアロステリックモジュレーターの薬理学」. International Journal of Molecular Sciences . 22 (4): 1763. doi : 10.3390/ijms22041763 . PMC 7916689. PMID  33578942 . 
  16. ^ ab Son SE, Kim NJ, Im DS (2021年1月). 「健康科学における遊離脂肪酸受容体4（FFA4/GPR120）作動薬の開発」. Biomolecules & Therapeutics . 29 (1): 22– 30. doi :10.4062/biomolther.2020.213. PMC 7771848. PMID 33372166  . 
  17. ^ Lay AC (2021年10月). 「FFAR4アゴニズムは心血管代謝疾患の治療に有効か？」内分泌学. 162 (10) bqab145. doi :10.1210/endocr/bqab145. PMC 8354430. PMID  34282845 . 
  18. ^ Ang Z, Xiong D, Wu M, Ding JL (2018年1月). 「FFAR2-FFAR3受容体のヘテロ多量体化は短鎖脂肪酸の感知を制御する」. FASEB Journal . 32 (1): 289– 303. doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126. PMID  28883043 . 
  19. ^ Tunaru S, Bonnavion R, Brandenburger I, Preussner J, Thomas D, Scholich K, 他 (2018年1月). 「20-HETEはFFAR1を介してオートクリン的にグルコース刺激によるインスリン分泌を促進する」. Nature Communications . 9 (1) 177. Bibcode :2018NatCo...9..177T. doi :10.1038/s41467-017-02539-4. PMC 5766607. PMID  29330456 . 
  20. ^ Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, et al. (2003年3月). 「オーファンGタンパク質共役受容体GPR40は中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化される」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11303–11 . doi : 10.1074/jbc.M211495200 . PMID  12496284.
  21. ^ Li H, Liu Y, Xiao J, Huang J, Zhang Y (2023年5月). 「GPR40完全作動薬SCO-267のビーグル犬における前臨床薬物動態および代謝研究：超高速液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析法を用いた」. Biomedical Chromatography . 37 (9) e5685. doi :10.1002/bmc.5685. PMID  37189222. S2CID  258716947.
  22. ^ ab Ueno H, Ito R, Abe SI, Ogino H, Maruyama M, Miyashita H, et al. (2019). 「GPR40の完全作動性は求心性迷走神経を介して摂食抑制と体重減少を引き起こす」. PLOS ONE . 14 (9) e0222653. Bibcode :2019PLoSO..1422653U. doi : 10.1371/journal.pone.0222653 . PMC 6746387. PMID  31525244 . 
  23. ^ abc Krug AW, Vaddady P, Railkar RA, Musser BJ, Cote J, Ederveen A, 他 (2017年9月). 「2型糖尿病患者を対象としたGPR40作動薬MK-8666の第Ib相臨床試験における概念実証研究を活用したモデルに基づく第II相用量選択」. Clinical and Translational Science . 10 (5): 404– 411. doi :10.1111/cts.12479. PMC 5593169. PMID 28727908  . 
  24. ^ ab Houze JB, Zhu L, Sun Y, Akerman M, Qiu W, Zhang AJ, et al. (2012年1月). 「AMG 837：強力で経口的に生体利用可能なGPR40作動薬」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (2): 1267–70 . doi :10.1016/j.bmcl.2011.10.118. PMID  22217876.
  25. ^ Hamdouchi C, Maiti P, Warshawsky AM, DeBaillie AC, Otto KA, Wilbur KL, 他 (2018年2月). 「LY3104607の発見：2型糖尿病患者における1日1回経口投与をサポートする最適化された薬物動態特性を持つ、強力かつ選択的なGタンパク質共役受容体40（GPR40）作動薬」. Journal of Medicinal Chemistry . 61 (3): 934– 945. doi :10.1021/acs.jmedchem.7b01411. PMID  29236497.
  26. ^ ab Briscoe CP, Peat AJ, McKeown SC, Corbett DF, Goetz AS, Littleton TR, et al. (2006年7月). 「MIN6細胞における脂肪酸受容体GPR40を介したインスリン分泌の薬理学的制御：アゴニストおよびアンタゴニスト小分子の同定」. British Journal of Pharmacology . 148 (5): 619–28 . doi :10.1038/sj.bjp.0706770. PMC 1751878. PMID  16702987 . 
  27. ^ ab Kristinsson H, Smith DM, Bergsten P, Sargsyan E (2013年11月). 「FFAR1はパルミチン酸のインスリン分泌に対する急性および慢性効果の両方に関与している」.内分泌学. 154 (11): 4078–88 . doi : 10.1210/en.2013-1352 . PMID  24035997.
  28. ^ Teng D, Chen J, Li D, Wu Z, Li W, Tang Y, et al. (2020年6月). 「FFAR1モジュレーターの分子活性化と正の協同メカニズムに関する計算論的知見」. Journal of Chemical Information and Modeling . 60 (6): 3214– 3230. doi :10.1021/acs.jcim.0c00030. PMID  32338509. S2CID  216557375.
  29. ^ Zhang X, Yan G, Li Y, Zhu W, Wang H (2010年11月). 「GPR40の小分子拮抗薬であるDC260126は、肥満Zuckerラットにおいてインスリン耐性を改善するが、グルコース耐性は改善しない」. Biomedicine & Pharmacotherapy . 64 (9): 647–51 . doi :10.1016/j.biopha.2010.06.008. PMID  20888730.
  30. ^ abc Wang B, Cai Z, Yao H, Jiao S, Chen S, Yang Z, et al. (2023年1月). 「糖尿病治療のための、構造的に新規で強力な週1回投与の遊離脂肪酸受容体1作動薬の発見」. European Journal of Medicinal Chemistry . 245 (Pt 1) 114883. doi :10.1016/j.ejmech.2022.114883. PMID  36343410. S2CID  253334545.
  31. ^ abcd Nakamoto K, Nishinaka T, Matsumoto K, Kasuya F, Mankura M, Koyama Y, et al. (2012年1月). 「長鎖脂肪酸受容体GPR40の新たな疼痛制御システムとしての関与」. Brain Research . 1432 : 74–83 . doi : 10.1016/j.brainres.2011.11.012 . PMID  22137657. S2CID  28853946.
  32. ^ Falomir-Lockhart LJ, Cavazzutti GF, Giménez E, Toscani AM (2019). 「神経細胞における脂肪酸シグナル伝達機構：脂肪酸受容体」. Frontiers in Cellular Neuroscience . 13, 162. doi : 10.3389/fncel.2019.00162 . PMC 6491900. PMID  31105530 . 
  33. ^ ab 市村 明、平澤 明、原 剛志、辻本 剛志（2009年9月）. 「遊離脂肪酸受容体は栄養センサーとして働き、エネルギー恒常性を調節する」.プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター. 89 ( 3–4 ): 82–8 . doi :10.1016/j.prostaglandins.2009.05.003. PMID  19460454.
  34. ^ abcd Al Mahri S, Malik SS, Al Ibrahim M, Haji E, Dairi G, Mohammad S (2022年2月). 「脂肪組織における遊離脂肪酸受容体（FFAR）：生理学的役割と治療展望」. Cells . 11 (4): 750. doi : 10.3390/cells11040750 . PMC 8870169. PMID  35203397 . 
  35. ^ abc 上野 浩、伊藤 亮、阿部 SI、大河原 正治、宮下 秀、小木野 秀、他 (2019年8月). 「GPR40完全作動薬SCO-267は、ラット糖尿病・肥満モデルにおける血糖コントロールと体重コントロールを改善する」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 370 (2): 172– 181. doi : 10.1124/jpet.118.255885 . PMID  31182471. S2CID  184485046.
  36. ^ Walker CG, Goff L, Bluck LJ, Griffin BA, Jebb SA, Lovegrove JA, et al. (2011年4月). 「FFAR1遺伝子の変異は過体重者のBMI、体組成、およびβ細胞機能を変化させる：探索的分析」. PLOS ONE . 6 (4) e19146. Bibcode :2011PLoSO...619146W. doi : 10.1371/journal.pone.0019146 . PMC 3084254. PMID 21552566  . 
  37. ^ Vettor R, Granzotto M, De Stefani D, Trevellin E, Rossato M, Farina MG, et al. (2008年9月). 「GPR40遺伝子の機能喪失変異は、細胞内カルシウム動員に作用することで、異常なインスリン分泌刺激と関連する」. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 93 (9): 3541–50 . doi : 10.1210/jc.2007-2680 . PMID  18583466.
  38. ^ Edfalk S, Steneberg P, Edlund H (2008年9月). 「Gpr40は腸内分泌細胞に発現し、遊離脂肪酸によるインクレチン分泌刺激を媒介する」. Diabetes . 57 (9): 2280–7 . doi :10.2337/db08-0307. PMC 2518478. PMID 18519800  . 
  39. ^ ab Raka F, Farr S, Kelly J, Stoianov A, Adeli K (2019年10月). 「栄養感知機構による代謝制御：味覚受容体と腸管脳神経内分泌軸の役割」. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 317 (4): E559 – E572 . doi : 10.1152/ajpendo.00036.2019 . PMID  31310579. S2CID  197423210.
  40. ^ Nakashima K, Kanda Y, Hirokawa Y, Kawasaki F, Matsuki M, Kaku K (2009). 「MIN6は純粋なβ細胞株ではなく、他の膵内分泌ホルモンとの混合細胞株である」. Endocrine Journal . 56 (1): 45– 53. doi : 10.1507/endocrj.k08e-172 . PMID  18845907.
  41. ^ abcd Zhao YF (2022). 「遊離脂肪酸受容体によるグルコース代謝の内分泌調節：消化管-膵臓-脂肪組織相互作用からの知見」. Frontiers in Endocrinology . 13 956277. doi : 10.3389/fendo.2022.956277 . PMC 9554507. PMID  36246919 . 
  42. ^ 辻畑雄一、伊藤亮、鈴木正人、原田明生、根来尚文、安間毅、他 (2011年10月). 「経口投与可能なGタンパク質共役受容体40/遊離脂肪酸受容体1作動薬TAK-875は、2型糖尿病ラットにおいてグルコース依存性インスリン分泌を促進し、食後高血糖および空腹時高血糖を改善する」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 339 (1): 228–37 . doi :10.1124/jpet.111.183772. PMID  21752941. S2CID  14605410.
  43. ^ Kebede M, Alquier T, Latour MG, Semache M, Tremblay C, Poitout V (2008年9月). 「脂肪酸受容体GPR40は高脂肪食摂取後の生体内インスリン分泌に役割を果たす」. Diabetes . 57 (9): 2432–7 . doi :10.2337/db08-0553. PMC 2518494. PMID 18559658  . 
  44. ^ Kaku K, Enya K, Nakaya R, Ohira T, Matsuno R (2016年9月). 「Gタンパク質共役受容体40作動薬ファシグリファム（TAK-875）の単剤療法および併用療法における日本人2型糖尿病患者における長期安全性と有効性：52週間のオープンラベル第III相試験」. Diabetes, Obesity & Metabolism . 18 (9): 925–9 . doi :10.1111/dom.12693. PMID  27178047. S2CID  21501077.
  45. ^ Kaku K, Enya K, Nakaya R, Ohira T, Matsuno R (2015年7月). 「食事療法と運動療法で十分にコントロールされていない日本人2型糖尿病患者における、Gタンパク質共役受容体40作動薬ファシグリファム（TAK-875）の有効性と安全性：無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験」. Diabetes, Obesity & Metabolism . 17 (7): 675–81 . doi :10.1111/dom.12467. PMC 4676912. PMID  25787200 . 
  46. ^ Longo DM, Woodhead JL, Walker P, Herédi-Szabó K, Mogyorósi K, Wolenski FS, et al. (2019年2月). 「定量的システム毒性学によるin vitroメカニズムアッセイの解析により、TAK-875誘発性肝障害における胆汁酸蓄積とミトコンドリア機能不全の重要性が明らかに」. Toxicological Sciences . 167 (2): 458– 467. doi :10.1093/toxsci/kfy253. PMC 6358270. PMID 30289550  . 
  47. ^ abc Fontanini A (2023年2月). 「味覚」. Current Biology . 33 (4): R130 – R135 . Bibcode :2023CBio...33R.130F. doi : 10.1016/j.cub.2023.01.005 . PMID:  36854267. S2CID  : 257222230.
  48. ^ Galindo MM、Voigt N、Stein J、van Lengerich J、Raguse JD、Hofmann T、他。 (2012 年 2 月)。 「ヒトの脂肪味知覚におけるGタンパク質共役受容体」。化学感覚。37 (2): 123–39 .土井: 10.1093/chemse/bjr069。PMID  21868624。
  49. ^ 岩崎 暢、坂本 健、北島 聡、丸山 雄一、黒田 正之 (2021年5月). 「GPR120アゴニストは脂肪含有系に添加すると脂肪性口腔感覚を増強するが、ヒトにおいては単独ではそれを誘発しない」.生理学・行動学. 234 113383. doi :10.1016/j.physbeh.2021.113383. PMID  33676959. S2CID  232116893.
  50. ^ Petermann AB, Reyna-Jeldes M, Ortega L, Coddou C, Yévenes GE (2022年5月). 「中枢神経系における不飽和脂肪酸ドコサヘキサエン酸の役割：分子・細胞レベルの知見」. International Journal of Molecular Sciences . 23 (10): 5390. doi : 10.3390/ijms23105390 . PMC 9141004. PMID  35628201. 
  51. ^ 相澤 文雄、西中 剛志、山下 剛志、中本 健、栗原 剛志、平澤 明志、他 (2016年12月). 「GPR40/FFAR1欠損マウスは脳内ノルアドレナリン濃度を上昇させ、異常行動を示す」. Journal of Pharmacological Sciences . 132 (4): 249– 254. doi :10.1016/j.jphs.2016.09.007. hdl : 2433/218924 . PMID  27979701.
  52. ^ ab Alavi MS, Shamsizadeh A, Azhdari-Zarmehri H, Roohbakhsh A (2018年2月). 「オーファンGタンパク質共役受容体：中枢神経系疾患における役割」. Biomedicine & Pharmacotherapy . 98 : 222– 232. doi :10.1016/j.biopha.2017.12.056. PMID  29268243.
  53. ^ ab 相澤 文雄、大垣 雄一、京谷 暢、西中 孝文、中本 健、栗原 剛志、他 (2017). 「GPR40/FFAR1シグナル伝達の欠損は雌マウスの母性ケアと情緒機能に悪影響を及ぼす」. Biological & Pharmaceutical Bulletin . 40 (8): 1255– 1259. doi : 10.1248/bpb.b17-00082 . PMID  28769007.
  54. ^ abc Sona C, Kumar A, Dogra S, Kumar BA, Umrao D, Yadav PN (2018年10月). 「ドコサヘキサエン酸は脳内のGPR40を介して脳由来神経栄養因子を調節し、マウスにおける糖尿病肥満関連学習・記憶障害を軽減する」Neurobiology of Disease . 118 : 94–107 . doi :10.1016/j.nbd.2018.07.002. PMID  29981843. S2CID  51601327.
  55. ^ ab Gong Y, Li Y, Liu X, He L (2021年10月). 「GW9508は、Aβ1-42誘導性アルツハイマー病マウスモデルにおける脳症の外用療法を介して認知機能障害を改善する」. European Journal of Pharmacology . 909 174362. doi :10.1016/j.ejphar.2021.174362. PMID  34297968.
  56. ^ Khan MZ, Zhuang X, He L (2016年5月). 「GPR40受容体の活性化はCREBのリン酸化を誘導し、アルツハイマー病マウスモデルにおける認知機能を向上させる」. Neurobiology of Learning and Memory . 131 : 46– 55. doi :10.1016/j.nlm.2016.03.006. PMID  26976092. S2CID  46877767.
  57. ^ ab Liu C, Cheng ZY, Xia QP, Hu YH, Wang C, He L (2021年8月). 「GPR40受容体作動薬TAK-875はAPPswe/PS1dE9マウスの認知機能障害を改善し、βアミロイド産生を減少させる」Psychopharmacology . 238 (8): 2133– 2146. doi :10.1007/s00213-021-05837-4. PMID  34173034. S2CID  235648319.
  58. ^ Chen J, Li Q, Zhu J, Yuan Z, Wang T, Song J (2021年12月). 「GPR40アゴニストは腸内細菌叢と免疫系の調節を介してアルツハイマー病の病的神経炎症を改善する：ミニレビュー」. Neurotoxicity Research . 39 (6): 2175– 2185. doi :10.1007/s12640-021-00408-​​z. PMID  34505972. S2CID  237472180.
  59. ^ Mao XF, Wu HY, Tang XQ, Ali U, Liu H, Wang YX (2019年4月). 「GPR40の活性化は脊髄グリア細胞におけるインターロイキン-10/β-エンドルフィン経路を介して機械的抗アロディニアを引き起こす」. Journal of Neuroinflammation . 16 (1) 84. doi : 10.1186/s12974-019-1457-9 . PMC 6461825. PMID  30981281 . 
  60. ^ Nakamoto K, Nishinaka T, Sato N, Mankura M, Koyama Y, Kasuya F, et al. (2013). 「遊離長鎖脂肪酸によって活性化された視床下部GPR40シグナル伝達は、CFA誘発性の炎症性慢性疼痛を抑制する」. PLOS ONE . 8 (12) e81563. Bibcode :2013PLoSO...881563N. doi : 10.1371 /journal.pone.0081563 . PMC 3865354. PMID  24349089. 
  61. ^ Kita T, Kadochi Y, Takahashi K, Fukushima K, Yamasaki E, Uemoto T, et al. (2016年3月). 「肺がん細胞におけるGタンパク質共役型遊離脂肪酸受容体の細胞機能制御に対する多様な影響」. Experimental Cell Research . 342 (2): 193–9 . doi :10.1016/j.yexcr.2016.03.008. PMID  26968637.
  62. ^ 福島K、山崎E、石井S、富松A、高橋K、平根M、他（2015年9月）。 「膵臓癌細胞における悪性特性の獲得における GPR120 と GPR40 の異なる役割」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。465 (3): 512– 5. Bibcode :2015BBRC..465..512F。土井：10.1016/j.bbrc.2015.08.050。PMID  26282200。
  63. ^ 高橋 功、福島 功、大西 雄一、Node Y、乾 功、福島 暢、他 (2017年3月). 「Gタンパク質共役受容体120（GPR120）とGPR40の高度遊走性骨肉腫細胞の細胞運動活性に対する異なる影響」.生化学および生物物理学的研究通信. 484 (3): 675– 680. Bibcode :2017BBRC..484..675T. doi :10.1016/j.bbrc.2017.01.175. PMID  28159555.
  64. ^ ab Cosín-Roger J, Ortiz-Masia D, Barrachina MD, Calatayud S (2020年10月). 「代謝物センシングGPCR：がん治療における有望な治療標的か？」Cells . 9 (11): 2345. doi : 10.3390/cells9112345 . PMC 7690732 . PMID  33113952. 
  65. ^ Hardy S, St-Onge GG, Joly E, Langelier Y, Prentki M (2005年4月). 「オレ酸はGタンパク質共役受容体GPR40を介して乳がん細胞の増殖を促進する」. The Journal of Biological Chemistry . 280 (14): 13285–91 . doi : 10.1074/jbc.M410922200 . PMID  15695516.
  66. ^ Hopkins MM, Zhang Z, Liu Z, Meier KE (2016年1月). 「エイコソペンタエン酸およびその他の遊離脂肪酸受容体作動薬は、リゾホスファチジン酸および上皮成長因子誘導性ヒト乳がん細胞の増殖を阻害する」. Journal of Clinical Medicine . 5 (2): 16. doi : 10.3390/jcm5020016 . PMC 4773772. PMID  26821052 . 
  67. ^ Zhang M, Qiu S (2019年3月). 「GPR120の活性化はPI3K/Akt/NF-κBシグナル伝達経路を介して乳がんの転移を促進する」.抗がん剤. 30 (3): 260– 270. doi :10.1097/CAD.0000000000000716. PMID  30520776. S2CID  54568134.
  68. ^ Lu Z, Li Y, Li AJ, Syn WK, Wank SA, Lopes-Virella MF, et al. (2022). 「LDL受容体欠損マウスにおけるGPR40の喪失は、高脂肪食誘発性高脂血症および非アルコール性脂肪肝炎を悪化させる」. PLOS ONE . 17 (11) e0277251. Bibcode :2022PLoSO..1777251L. doi : 10.1371 / journal.pone.0277251 . PMC 9635748. PMID  36331958. 
  69. ^ Prado TP, Jara CP, Dias Bóbbo VC, Carraro RS, Sidarta-Oliveira D, de Mendonça GR, et al. (2023年7月). 「遊離脂肪酸合成アゴニストはマウスの創傷治癒を促進し、瘢痕の質を向上させる」. Biological Research for Nursing . 25 (3): 353– 366. doi :10.1177/10998004221142331. PMID  36444640. S2CID  254067558.
  70. ^ Lu J, Byrne N, Wang J, Bricogne G, Brown FK, Chobanian HR, et al. (2017年7月). 「遊離脂肪酸受容体GPR40の協調的アロステリック活性化の構造的基盤」. Nature Structural & Molecular Biology . 24 (7): 570– 577. doi :10.1038/nsmb.3417. PMID  28581512.
  71. ^ Grundmann M, Bender E, Schamberger J, Eitner F (2021年2月). 「遊離脂肪酸受容体とそのアロステリックモジュレーターの薬理学」. International Journal of Molecular Sciences . 22 (4): 1763. doi : 10.3390/ijms22041763 . PMC 7916689. PMID  33578942 . 
  72. ^ Binienda A, Fichna J (2024年7月). 「結腸直腸がん治療における遊離脂肪酸とその受容体に関する最新の知見」. Nutrition Research . 127 : 133–143 . doi : 10.1016/j.nutres.2024.05.007 . PMID  38943731.
  73. ^ Hauge M, Vestmar MA, Husted AS, Ekberg JP, Wright MJ, Di Salvo J, et al. (2015年1月). 「GPR40 (FFAR1) - GsおよびGqシグナル伝達の複合in vitroは、ex vivoおよびin vivoにおける強力なインクレチン分泌促進作用と関連する」. Molecular Metabolism . 4 (1): 3– 14. doi :10.1016/j.molmet.2014.10.002. PMC 4314522. PMID 25685685  . 
  74. ^ Li Y, Chung S, Li Z, Overstreet JM, Gagnon L, Grouix B, et al. (2018年5月). 「脂肪酸受容体モジュレーターPBI-4050は腎線維症を抑制し、血糖コントロールを改善する」. JCI Insight . 3 (10) e120365. doi :10.1172/jci.insight.120365. PMC 6012516. PMID 29769449  . 
  75. ^ Christiansen E, Urban C, Merten N, Liebscher K, Karlsen KK, Hamacher A, et al. (2008年11月). 「遊離脂肪酸受容体1（FFA(1)/GPR40）に対する強力かつ選択的なアゴニストの発見、II型糖尿病治療の潜在的標的」Journal of Medicinal Chemistry . 51 (22): 7061–4 . doi :10.1021/jm8010178. PMID  18947221.
  76. ^ Sun P, Wang T, Zhou Y, Liu H, Jiang H, Zhu W, et al. (2013). 「DC260126：db/dbマウスの膵β細胞機能不全を抑制するGPR40の小分子拮抗薬」. PLOS ONE . 8 (6) e66744. Bibcode :2013PLoSO...866744S. doi : 10.1371/journal.pone.0066744 . PMC 3679087. PMID  23776696 . 
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