フリンス症候群
病状
フリンス症候群
その他の名前横隔膜ヘルニア・異常顔面・遠位四肢奇形症候群
フリンス症候群は常染色体劣性遺伝します。
専門医学遺伝学 

フリンス症候群は、常染色体劣性多発性先天異常症候群であり、通常は新生児期に致命的となる。[1]フリンス（1987）はこの症候群についてレビューした。[2]

プレゼンテーション

通常、横隔膜ヘルニア、 肺低形成、 鎖肛、 小陰茎、両側停留精巣、 脳室拡大、 屈指症、 仙骨無形成症、耳低位を伴います。[要出典]

細胞遺伝学

クラークとフェナー・ゴンザレス（1989）は、フリンス症候群と疑われた新生児男児において、1q24-q31.2の縦列重複のモザイクを発見した。[3]彼らは、この疾患の遺伝子がこの領域に位置すると示唆した。しかし、デ・ヨングら（1989）、クラシコフとセコン（1990）、ディーンら（1991）は、それぞれ15番染色体、6番染色体、8番染色体、22番染色体の異常を伴うフリンス症候群の可能性を発見した。[4] [5] [6]したがって、これらの症例はすべてメンデル遺伝性症候群の類似例であり、劣性疾患の遺伝子の位置については重要ではない可能性がある。[要出典]

Slavotinekら（2005）は、アレイCGHを用いて、DIHおよびFryns症候群に一致するその他の表現型異常を有する患者をスクリーニングし、潜在性染色体異常の有無を調べた。[7]彼らは、以前にFryns症候群と診断され、 Gバンド染色体分析による核型解析で正常であった3人の発端者において、超顕微鏡的染色体欠失を特定した。2人の女児に15q26.2を含む微小欠失（142340参照）が、1人の男児にバンド8p23.1の欠失（222400参照）が認められた。[要出典]

診断

出生前診断:

  • Ayméら（1989）は、妊娠24週から27週の間に超音波検査でフリンス症候群の出生前診断を行ったと報告した。 [8]
  • Manouvrier-Hanuら（1996）は、超音波検査による横隔膜ヘルニアと嚢胞性水腫の検出により、フリンス症候群の出生前診断を行った。[9]この診断は妊娠中絶後に確定した。胎児には2本の切歯が萌出していたが、他のフリンス症候群の症例では出生歯の存在は報告されていなかった。

鑑別診断:

  • マクファーソンら（1993）は、フリンス症候群とパリスター・キリアン症候群（601803）の表現型の重複を指摘した。パリスター・キリアン症候群は、テトラソミー12pの組織特異的モザイクを伴う異形症候群である。[10]
  • Veldmanら (2002) は、Fryns症候群とPallister–Killian症候群の鑑別について議論し、Fryns症候群は常染色体劣性疾患であるのに対し、Pallister–Killian症候群は通常は散発性の染色体異常であるため、遺伝カウンセリングでは鑑別が重要であると指摘した。[11]しかし、表現型の類似性のために鑑別が困難な場合がある。実際、「粗い顔貌」、肢端低形成、内部異常を伴う乳児の一部では、線維芽細胞培養または腎組織で同染色体12pのモザイクが検出されたため、Fryns症候群の初期診断を変更しなければならなかった。[12]先天性横隔膜ヘルニアは両症候群に共通する所見であるが、Veldmanら (2002) によるPallister–Killian症候群の患者の報告までは、両側先天性横隔膜ヘルニアはFryns症候群の患者にのみ報告されていた。[11]
  • スラヴォティネク（2004）は、報告されたフリンス症候群の症例52例の表現型を検討し、診断ガイドラインを再評価した。[13]彼女は、先天性横隔膜ヘルニアと四肢遠位低形成は、肺低形成、頭蓋顔面異形症、羊水過多症、口腔顔面裂などの他の診断関連所見とともに、フリンス症候群を強く示唆すると結論付けた。スラヴォティネク（2004）は、以前のガイドラインに記載されていなかった他の特徴的な異常として、脳室拡張または水頭症、脳梁無形成症、大動脈異常、尿管拡張、母指近位部、および鎖骨広幅化などが挙げられると述べた。[13]

疫学

フランスでは、Ayméら（1989）が、112,276件の連続出生（生児および周産期死亡）中の6件の診断に基づいて、フリンス症候群の有病率を出生10,000件あたり0.7件と推定した。[8]

事例

  • Frynsら（1979）は、角膜混濁を伴う粗い顔貌、横隔膜欠損、肺分葉欠損、四肢遠位部変形を特徴とする多発性先天異常症候群の死産姉妹2人を報告した。 [ 14 ]散発例をGoddeerisら（1980）が報告した。[15] Fitch（1988）は、彼女らがこの疾患を初めて報告したと主張した。[16] 1978年、彼らはまたいとこの両親から生まれた、左半側横隔膜欠損、水頭症、無脳症、心血管奇形を伴う乳児1人を報告した。[17]
  • Lubinskyら（1983）は、フリンス症候群の兄妹が新生児期に死亡したことを報告した。[18]顔面奇形には、広い鼻梁、小鼻、異常な耳輪、口蓋裂などがあった。その他の特徴としては、遠位指形成不全、肺形成不全、そしてショール陰嚢、双角子宮、腎嚢胞などの泌尿生殖器の異常が認められた。横隔膜ヘルニア、口唇裂、ダンディ・ウォーカー奇形については一致しなかった。[要出典]
  • MeineckeとFryns（1985）は、罹患児を報告した。両親の血族婚は劣性遺伝を裏付けている。 [19]彼らは、報告された5例のうち4例で横隔膜欠損が、全例で肺低形成が認められたと指摘した。Youngら（1986）は6例目を報告した。[20]男児は12日間生存した。彼らは、角膜混濁、爪低形成を伴う屈指症、および横隔膜の異常を主要な所見として挙げている。
  • Samueloffら（1987）は、4人の子供全員がFryns症候群を患い新生児死亡率の高い家族について報告している。[21]特徴としては、肺低形成、口蓋裂、顎後退症、小顎症、狭胸、横隔膜ヘルニア、遠位肢形成不全、早産を伴う羊水過多症の早期発症などが挙げられる。Schwyzerら（1987）は、両親がまたいとこ同士であった罹患乳児について報告している。[22]
  • Moermanら（1988）は、横隔膜ヘルニア、顔面異常、および四肢遠位部奇形を伴う症候群を呈した兄妹乳児について報告した。[23]両名は出生後まもなく重度の呼吸窮迫により死亡した。超音波検査では、両乳児とも胎児水腫、横隔膜ヘルニア、および脳室の著しい拡張が認められた。剖検では、ダンディ・ウォーカー奇形、心室中隔欠損、および腎嚢胞性異形成が認められた。
  • Cunniffら (1990) は、罹患した兄弟とその他3例を記載しており、これによりFryns症候群の報告例は​​合計25例となった。[24]罹患した兄弟の1人は24ヶ月齢で生存していた。両側横隔膜ヘルニアは生後1日目に修復されていた。体外膜型人工肺を5日間、振動療法を3ヶ月要した。緩徐進行性水頭症のため、脳室腹腔シャント術が必要であった。脊椎側弯症は椎体外および13本の肋骨と関連していた。胃内容排出遅延のため、胃瘻チューブが挿入された。さらに、持続性乳糜胸のため、右肺の剥離術および胸管の縫合術を受けた。
  • Kershisnikら（1991）は、骨軟骨異形成症がFryns症候群の特徴であると示唆した。[25]
  • Willems ら (1991) は、横隔膜ヘルニアは Fryns 症候群の必須の症状ではないと示唆した。[26]彼らは、横隔膜ヘルニア以外のすべての通常の症状を備えた子供について説明した。横隔膜は線維性ウェブに縮小し、筋肉成分はほとんどなかった。Bartsch ら (1995) は、Fryns 症候群の典型的な画像を示すが横隔膜ヘルニアを伴わない 2 つの無関係の症例を提示した。[27]これらの患者の 1 人は 14 か月齢で生存したが、重度の知的障害があった。Bamforth ら (1987) と Hanssen ら (1992) も、新生児期を生き延びたこの症候群の患者について記述した。[28] [29] Hanssen ら (1992) の報告では、2 人の年上のきょうだいが子宮内で死亡していた。[29]これらの報告では、横隔膜欠損と肺低形成が存在しない場合は、新生児期を過ぎても生存できる可能性があることが示唆された。それにもかかわらず、生存している患者全員に知的障害が認められました。
  • Vargasら（2000）は、横隔膜欠損の重症度が不一致なFryns症候群の一卵性双生児を報告した。[ 30]両双生児とも大頭症、粗野な顔貌、末節骨形成不全、および過剰肋骨を有していた。双生児Aは明らかな横隔膜欠損を示さず、1歳時に軽度の発達遅延が認められた。双生児Bは先天性の左横隔膜ヘルニアを有し、新生児期に死亡した。著者らは、Fryns症候群において横隔膜欠損が認められないのは、より軽症の患者群である可能性を示唆している。
  • Ayméら（ 1989）は、フランスで8例のFryns症候群について報告している。[8]最も頻度の高い奇形は、横隔膜欠損、肺低形成、口唇裂および口蓋裂、心疾患（中隔欠損および大動脈弓異常を含む）、腎囊胞、尿路奇形、および四肢遠位部低形成であった。また、ほとんどの患者は外性器低形成および内性器異常（二分子宮または低形成子宮または未熟精巣）を有していた。消化管にも異常がよく見られ、十二指腸閉鎖、幽門肥大、回転異常および腸間膜が患者の約半数に認められた。脳を検査したところ、半数以上にダンディ・ウォーカー奇形および/または脳梁無形成症が認められた。数名の患者は角膜混濁を示した。組織学的には、3 人中 2 人に網膜のロゼットおよび神経膠症を伴う網膜異形成、水晶体後嚢の肥厚、およびボーマン層の不規則性が見られました。
  • アレッサンドリら（2005）は、コモロ諸島で横隔膜ヘルニアを伴わないフリンス症候群の臨床的特徴を有する新生児を報告した。 [1]彼らは、横隔膜ヘルニアは症例の80%以上に認められ、少なくとも13例の横隔膜が損傷していない症例が報告されていると指摘した。
  • Rielaら（1995）は、フリンス症候群の新生児生存者において、出生直後にミオクローヌスが出現したが、バルプロ酸で良好にコントロールされたと報告している。[31]生後3ヶ月および6ヶ月以降に行われた連続MRI検査で、進行性の脳および脳幹萎縮が認められた。
  • Van Hoveら（1995）は、3歳まで生存したフリンス症候群の男児について報告し、報告されている他の生存例（報告症例の約14%）の転帰を検討した。[32]生存例では、横隔膜ヘルニアの頻度が低く、肺低形成が軽度で、複雑な心臓奇形がなく、重度の神経障害を有する傾向があった。この患者は、特に中心溝周辺の眼球回転および溝形成の奇形、および視交叉を超えた視索低形成を有し、重度の知的障害を伴っていた。
  • フリンスとモーマン（1998）は、フリンス症候群と正中線頭皮欠損を伴う妊娠第2期の男児を報告した。 [ 33]著者らは、フリンス症候群における頭皮欠損の発見は、この症候群が正中線構造に重大な影響を及ぼす真の奇形症候群であることを裏付けるものであると述べた。
  • Ramsingら（2000）は、Fryns症候群を示唆する多発性先天性疾患を患った、妊娠31週の早産児1名を含む2つの兄弟姉妹について報告した。 [34]横隔膜欠損と四肢遠位部の奇形に加えて、胎児水腫、嚢胞性水腫、多発性翼状片が認められた。1家系の罹患胎児2名は、両側口唇裂・口蓋裂および心血管奇形を伴う重度の頭蓋顔面異常を示した。
  • アーノルドら（2003）は、フリンス症候群の男児に、腹壁破裂を含む複数の正中線発達障害、左無鼻脳症および小脳低形成を伴う中枢神経系障害、上唇・歯槽骨・上顎骨の正中線裂、両側後鼻孔閉鎖を伴う鼻裂などの異常が認められたと報告した。[35]
  • ピアソンら（2004）は、報告されたフリンス症候群の患者77名を調査し、そのうち12名で確認された異常な眼所見をまとめた。 [36]彼らはまた、フリンス症候群の新規患者3名についても記述しており、そのうち1名には片眼性小眼球症と角膜混濁が認められた。
  • Slavotinekら（2005）は、先天性横隔膜ヘルニア（DIH2, 222400参照）を主症状とする常染色体劣性遺伝症候群の中で、フリンス症候群が最も一般的である可能性があると指摘した。フリンス症候群における常染色体劣性遺伝は、DIH患者の多くにみられる散発性遺伝とは対照的である。[7]

参考文献

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