融合機構とは、細胞融合またはウイルスと細胞の融合が起こる機構、およびこれらのプロセスを促進する装置である。細胞融合とは、2つの別々の細胞からハイブリッド細胞が形成されることである。[1] [2]ウイルスと細胞の融合と細胞と細胞の融合では、極性頭部の脱水、半融合茎の促進、融合細胞間の細孔の開閉という3つの主要な作用が起こる。[3]ウイルスと細胞の融合は、今日の健康問題に関連するいくつかのウイルスの感染時に起こる。これらの中には、HIV、エボラ、インフルエンザなどがある。[4]例えば、HIVは免疫系細胞の膜と融合することで感染する。HIVが細胞と融合するためには、受容体CD4、CCR5、CXCR4に結合できなければならない。細胞融合は、配偶子や筋芽細胞を含む多数の哺乳類細胞でも起こる。[5]
ウイルスのメカニズム
フソゲン
ウイルスや細胞膜が融合障壁を乗り越えることを可能にするタンパク質は、融合因子（fusogen）と呼ばれます。ウイルスと細胞の融合機構に関与する融合因子は、これらのタンパク質の中で最初に発見されました。[6]ウイルス融合タンパク質は膜融合に不可欠です。哺乳類の祖先種は、感染の結果としてこれらのタンパク質を自身の細胞に取り込んでいた可能性があるという証拠があります。このため、細胞間融合においても同様のメカニズムと機構が利用されています。[7]
これらの融合因子は、低pHや細胞受容体への結合などの特定の刺激に反応して構造変化を起こします。この構造変化により、通常は細胞質または細胞外液とのエネルギー的に不利な相互作用により内部に隠れている融合因子の疎水性領域が露出します。これらの疎水性領域は融合ペプチドまたは融合ループとして知られており、局所的な膜不安定性と融合を引き起こします。科学者たちは、ウイルスと細胞、または細胞と細胞との融合に関与する融合因子として、以下の4つのクラスを発見しています。[4]
クラスI融合因子
これらの融合因子は三量体であり、つまり3つのサブユニットから構成されています。融合ループは、融合が起こる前は単量体の接合部内部に隠れています。融合が完了すると、融合前とは異なる三量体構造に再折り畳みされます。これらの融合因子は、融合後の構造に6つのαヘリックス群を持つことが特徴です。このクラスの融合因子には、インフルエンザ、HIV、コロナウイルス、エボラウイルスが感染時に利用するタンパク質の一部が含まれています。また、このクラスの融合因子には、哺乳類細胞融合に利用されるシンシチンも含まれます。 [8] [4] [9]
クラスII融合因子
クラスIIフソゲンは、複数のβプリーツシートを含む。これらのタンパク質も三量体であり、標的膜への融合ループの挿入に関与する。その構造変化は酸性環境への曝露によって引き起こされる。[8] [4] クラスIIフソゲンはクラスIフソゲンとは異なる構造を有するが、同様に膜融合のエネルギー障壁を低下させる。クラスIフソゲンは、フラビウイルス（ダニ媒介性脳炎）、 アルファウイルス（セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、チクングニア熱、風疹）、フレボウイルス（リフトバレー熱ウイルス、ウークニエミウイルス）に関与している。[8]
クラスIII融合因子
クラスIIIの融合因子は、ウイルスと細胞の融合に関与する。前述の2つのクラスの融合因子と同様に、これらのタンパク質は三量体である。しかし、αヘリックスとβプリーツシートの両方を含む。細胞融合中、これらのタンパク質の単量体は解離するが、融合が完了すると異なる三量体構造に戻る。また、膜への融合ループの挿入にも関与する。[4]
クラスIV融合因子
これらのレオウイルスの細胞間融合因子は、細胞融合を誘導できる融合ループを有しています。これらは高分子構造を形成し、膜融合を誘導します。レオウイルス自体は膜を持たないため、クラスIV融合因子は通常、従来のウイルス-細胞融合には関与しません。しかし、細胞表面に発現すると、細胞-細胞融合を誘導することができます。[4]
クラスI～IIIのメカニズム
クラスI～IIIの融合因子には多くの構造的差異があるが、膜融合を誘導する方法は機構的に類似している。活性化されると、これらの融合因子はすべて細長い三量体構造を形成し、融合ペプチドを標的細胞の膜に埋め込む。これらの融合ペプチドは疎水性膜貫通領域によってウイルス膜に固定される。その後、これらの融合因子は折り畳まれ、ヘアピンを思わせる構造を形成する。[4]この折り畳み作用により、膜貫通領域と融合ループが互いに近接する。その結果、ウイルス膜と標的細胞膜も引き寄せられる。[6]膜が接近するにつれて脱水状態となり、膜同士が接触する。[3]疎水性アミノ酸残基と隣接する膜との相互作用は膜の不安定化を引き起こす。これにより、各膜の外層にあるリン脂質が相互作用する。二つの膜の外側のリーフレットは、疎水性リン脂質テールと環境との間のエネルギー的に不利な相互作用を最小限に抑えるために、半融合茎を形成します。この茎が拡張することで、各膜の内側のリーフレットが相互作用できるようになります。そして、これらの内側のリーフレットは融合し、融合孔を形成します。この時点で、細胞とウイルスの細胞質成分が混合し始めます。融合孔が拡張すると、ウイルスと細胞の融合が完了します。[6]
哺乳類細胞融合のメカニズム
哺乳類細胞間の融合には大きなばらつきがあるが、これらの融合イベントの大部分には「融合可能な状態のプログラミング、走化性、膜接着、膜融合、融合後のリセット」という5つの段階がある。[5]
プログラミング融合能力ステータス
この最初のステップはプライミングとも呼ばれ、細胞が融合能力を獲得するために必要な一連の過程を包含しています。細胞が融合能力を獲得するには、膜融合を促進するために膜の構成を操作しなければなりません。また、融合を媒介するために必要なタンパク質を構築する必要があります。最後に、融合を阻害する要因を排除する必要があります。例えば、細胞は融合を促進するために細胞外マトリックスから自らを解放し、細胞の運動性を高める必要があるかもしれません。 [5]
単球、マクロファージ、破骨細胞
単球とマクロファージは、タンパク質シグナル分子であるサイトカインに反応して融合能を獲得する。一部のインターロイキンは、体の免疫反応の一環として、単球とマクロファージの融合を促し、異物である巨大細胞を形成する。例えば、インターロイキン4は転写因子STAT6のリン酸化による活性化を促進する。これは、マトリックスメタロプロテアーゼ9（ MMP9 ）の発現を誘発する。[5] MMP9は細胞外マトリックス中のタンパク質を分解し、マクロファージの融合準備を促進する。[7]
破骨細胞は多核の骨吸収細胞であり、異物巨細胞と同様に、分化した単球の融合によって形成される。しかし、破骨細胞となる運命にあるマクロファージにおいて融合能を誘導する分子は、異物巨細胞の形成を促進する分子とは異なる。例えば、転写因子NFATC1は、破骨細胞分化に特異的な遺伝子群を制御する。[5]
半数体細胞
受精卵の形成は有性生殖における重要なステップであり、精子と卵子の融合に依存しています。したがって、これらの細胞は融合能を獲得するためにプライミング（準備）される必要があります。 ホスファチジルセリンは、通常、細胞膜の内層に存在するリン脂質です。精子がプライミングされると、ホスファチジルセリンは膜の外側の葉に発現します。これは精子の頭部の膜を安定化させ、精子が卵子を覆う透明帯に進入するのを助けると考えられています。ホスファチジルセリンのこの珍しい位置は、細胞融合のためのプライミング中に起こる膜の再構築の一例です。[5]
走化性
走化性は、特定のシグナル分子の存在に反応して細胞が動員されるプロセスです。融合する運命にある細胞は、走化性によって互いに引き寄せられます。例えば、精子はプロゲステロンによるシグナル伝達を介して卵子に引き寄せられます。[5]同様に、筋組織では、筋芽細胞はIL-4によって融合のために動員されます。[7]
膜接着
細胞が融合するには、まず細胞同士が接触していなければなりません。これは、細胞機構による細胞認識と接着によって実現されます。[5] シンシチン-1は、ヒトにおいて破骨細胞を形成する細胞融合に関与するクラスI融合因子です。[10]細胞融合におけるクラスI融合因子の初期作用では、融合ループを標的膜に挿入します。したがって、シンシチン-1の作用は、2つの細胞を融合の準備として互いに結合させるため、膜接着の一例です。[6]このステップには、融合部位における膜の脱水も含まれます。これは、融合に必要なエネルギー要件を克服し、融合が起こるために膜が非常に近接していることを保証するために必要です。[3]
膜融合
膜融合は、両細胞の内容物が混ざり合う融合孔の形成を特徴とする。 [5]これはまず、融合する膜の外層の脂質が混ざり合い、半融合茎を形成することによって達成される。[6]次に、内側の小葉が相互作用して融合し、膜が融合した部分に隙間ができる。この隙間が融合孔である。このプロセスは、融合因子によって媒介される。[5]融合因子は哺乳類で高度に保存されており、哺乳類はレトロウイルスの感染後に融合因子を採用したと理論づけられている。[7]融合因子は高度に保存されているため、前述のウイルスの融合因子が使用するメカニズムと同様のメカニズムで機能を果たす。[6]アクチンの重合や細胞骨格の他の作用が、融合孔を広げて融合を完了させるのに役立つのではないかと理論づけられている。 [5]
融合後のリセット
融合が完了すると、融合に使用された機構は、新たな多核細胞が他の細胞と融合するのを防ぐために、分解または改変される必要がある。[5]その一例は、クラスI、II、IIIの融合因子が最終的に取る三量体構造である。これらの融合因子はそれぞれ、融合前の形態とは著しく異なる構造をとる。[4]これにより、融合因子の活性が変化し、新たな融合の開始が阻害されると考えられる。[要出典]
治療標的としての融合
哺乳類アレナウイルスなどの一部のウイルスの糖タンパク質は、 NMT阻害剤の存在下では融合能力を失う可能性があり、これは、免疫不全患者にとって致命的なウイルスであるLCMV [ 11 ]に加えて、一般の人々におけるラッサ熱やフニンウイルスなどの出血性ウイルス[11]に対する治療的抗ウイルスアプローチとして使用できます。[12]
参照
参考文献
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