GABAA receptor
イオンチャネル型受容体とリガンド依存性イオンチャネル
Structure of the GABAA receptor (α1β1γ2S: PDB: 6DW1)[1]. Top: side view of the GABAA receptor embedded in a cell membrane. Bottom: view of the receptor from the extracellular face of the membrane. The subunits are labeled according to the GABAA nomenclature and the approximate locations of the GABA and benzodiazepine (BZ) binding sites are noted (between the α- and β-subunits and between the α- and γ-subunits respectively).
Schematic structure of the GABAA receptor. Left: GABAA monomeric subunit embedded in a lipid bilayer (yellow lines connected to blue spheres). The four transmembrane α-helices (1–4) are depicted as cylinders. The disulfide bond in the N-terminal extracellular domain which is characteristic of the family of cys-loop receptors (which includes the GABAA receptor) is depicted as a yellow line. Right: Five subunits symmetrically arranged about the central chloride anion conduction pore. The extracellular loops are not depicted for the sake of clarity.

The GABAA receptor (GABAAR) is an ionotropic receptor and ligand-gated ion channel. Its endogenous ligand is γ-aminobutyric acid (GABA), the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system[1]. Accurate regulation of GABAergic transmission through appropriate developmental processes, specificity to neural cell types, and responsiveness to activity is crucial for the proper functioning of nearly all aspects of the central nervous system (CNS).[2] Upon opening, the GABAA receptor on the postsynaptic cell is selectively permeable to chloride ions (Cl−
) and, to a lesser extent, bicarbonate ions (HCO−
3）。[3] [4]

GABA A Rは、リガンド依存性イオンチャネル受容体スーパーファミリーのメンバーです。このスーパーファミリーは、12種類以上のヘテロ四量体サブタイプと19の異なるサブユニットを持つ塩素イオンチャネルファミリーです。これらのサブタイプは、脳内の異なる領域および細胞内局在、加齢依存的な発現、および薬物曝露を含む経験に応じて可塑性変化を起こす能力を有します。[5]

GABA A Rは作動性鎮静薬や拮抗性けいれん薬の標的であるだけでなく、ほとんどのGABA A R薬はGABA A Rタンパク質上の追加の（アロステリック）結合部位にも作用します。ベンゾジアゼピン系薬剤などの一部の鎮静薬や抗不安薬は、GABA A Rサブタイプ依存性の細胞外ドメイン部位に作用します。アルコールや神経ステロイドなどの全身麻酔薬は、GABA A Rサブユニット界面の膜貫通部位に作用します。麻酔薬として高用量のエタノールは、GABA A Rサブタイプ依存性の膜貫通ドメイン部位に作用します。エタノールは、低酩酊濃度において、GABA A Rサブタイプ依存性の細胞外ドメイン部位に作用します。このように、GABA A Rサブタイプは、治療上重要な多様な神経薬理学的薬剤に対して、薬理学的に異なる受容体結合部位を有します。[5]

膜電位とイオン濃度の差に応じて、細孔を横切るイオンの流れが生じる可能性があります。膜電位が塩化物イオンの平衡電位（逆転電位とも呼ばれる）よりも高い場合、受容体が活性化されるとCl−
が細胞内に流入します。[6]これは、シナプス後細胞で活動電位が発生する可能性を低下させることで、神経伝達に抑制効果をもたらします。通常の溶液中のGABA Aを介した抑制性シナプス後電位（IPSP）の逆転電位は-70 mVで、GABA BのIPSP（-100 mV） とは対照的です

GABA A受容体の活性部位は、GABAおよびムシモール、ガボキサドール、ビククリンなどのいくつかの薬物の結合部位です。[7]このタンパク質には、受容体の活性を間接的に調節する多数の異なるアロステリック結合部位も含まれています。これらのアロステリック部位は、ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン、神経刺激性ステロイド、バルビツール酸、アルコール（エタノール）[8] 、吸入麻酔薬、カバラクトン、シクトキシン、ピクロトキシンなど、さまざまな薬物の標的です。[9]

GABAがGABA受容体に結合すると、受容体は膜の無秩序領域において、整列した脂質からPIP2のクラスターへと変化します。ニューロンにおけるGABA受容体の空間分布は、アストロサイト由来のコレステロールによって制御されています。[10]

GABA A受容体と同様に、GABA B受容体はGABA B1サブユニットとGABA B2サブユニットからなる必須ヘテロ二量体です。これらのサブユニットには、細胞外ハエトリグサドメイン（VFT）と7つのαヘリックスを含む膜貫通ドメイン（7TMドメイン）が含まれます。これらの構造構成要素は、神経伝達と薬物との相互作用を複雑に調節する上で重要な役割を果たします。[11]

ベンゾジアゼピンの標的

イオンチャネル型GABA A受容体タンパク質複合体は、ベンゾジアゼピン系精神安定薬の分子標的でもあります。ベンゾジアゼピンは、内因性リガンドであるGABA （その結合部位はαサブユニットとβサブユニットの間に位置する）と同じ受容体部位に結合するのではなく、αサブユニットとγサブユニットを含むGABA A受容体のαサブユニットとγサブユニットの境界面に位置する、異なるベンゾジアゼピン結合部位に結合します。[12] [13] GABA A受容体（α1、α2、α3、またはα5サブユニットを含むもの）の大部分はベンゾジアゼピン感受性であるが、少数のGABA A受容体（α4またはα6サブユニットを含む）は古典的な1,4-ベンゾジアゼピンには感受性がなく、[14]神経ステロイドやアルコールなどの他のクラスのGABA作動薬には感受性がある。さらに、 GABA A受容体に関連しない末梢ベンゾジアゼピン受容体も存在する。その結果、IUPHARは「 BZ受容体」、「GABA/BZ受容体」、「オメガ受容体」という用語は今後使用せず、「ベンゾジアゼピン受容体」という用語を「ベンゾジアゼピン部位」に置き換えることを推奨している。[15]ジアゼパムやミダゾラムなどのベンゾジアゼピンは、GABAA受容体の正のアロステリックモジュレーターとして作用します。これらの受容体が活性化されると、細胞内の塩素イオン濃度が上昇し、細胞膜の過分極と興奮の低下を引き起こします。[16]

GABAA受容体がベンゾジアゼピンの作用に敏感になるためには、αサブユニットとγサブユニットを含み、その間にベンゾジアゼピンが結合する必要があります。結合すると、ベンゾジアゼピンはGABAA受容体を、神経伝達物質GABAがGABAA受容体に対してより高い親和性を持つ立体構造に固定し、関連する塩素イオンチャネルの開口頻度を高め、膜を過分極させます。これにより、利用可能なGABAの抑制効果が増強され、鎮静作用と抗不安作用がもたらされます。[1]

異なるベンゾジアゼピンは、異なるサブユニットの集合からなるGABA A受容体に対する親和性が異なり、これはサブタイプ選択性に応じて薬理学的プロファイルが変化することを意味します。たとえば、α1および/またはα5で高い活性を示すベンゾジアゼピン受容体リガンドは、鎮静、運動失調、健忘との関連性が高い傾向がありますが、 α2および/またはα3サブユニットを含むGABA A受容体でより高い活性を示すものは、一般的に抗不安作用が強くなります。[17] 抗けいれん作用は、GABA Aサブタイプのいずれかに作用する作動薬によって生み出されますが、この分野での現在の研究は、鎮静や健忘などの旧薬の副作用がない抗けいれん薬としてのα2選択的作動薬 の開発に主に焦点を当てています。

ベンゾジアゼピンの結合部位は、GABA A受容体上のバルビツール酸系およびGABAの結合部位とは異なり、結合に対して異なる効果をもたらします。[18]ベンゾジアゼピンは塩素イオンチャネルの開口頻度を増加させますが、バルビツール酸系はGABAが結合している場合の塩素イオンチャネルの開口持続時間を延長します。[19]これらは別々の調節効果であるため、両方が同時に起こる可能性があり、ベンゾジアゼピンとバルビツール酸系の組み合わせは強い相乗効果をもたらし、用量が厳密に制御されていない場合は危険となる可能性があります。[20]

また、ムシモールやガボキサドールなどの一部のGABA A作動薬は、GABA自体と同じGABA A受容体複合体の部位に結合し、その結果、ベンゾジアゼピンのような正のアロステリック調節薬と類似した効果をもたらしますが、同一ではありません。

構造と機能

GABA A受容体タンパク質（(α1) 2 (β2) 2 (γ2)）の模式図。タンパク質を形成する5つのサブユニット、塩化物（Cl−
）イオンチャネルポア、α1およびβ2界面にある2つのGABA活性結合部位、およびベンゾジアゼピン（BZD）アロステリック結合部位を示しています。[21]
α1β3γ2 GABA A受容体のEM構造の側面図。GABAと麻酔薬エトミデートはマゼンタ色で示されています。サブユニットは異なる色で示されています。1つのαサブユニットと1つのβサブユニットは隠れています。緑色の塩化物イオンはチャネルポアに示されています。[22]

GABA A受容体の構造理解は当初、アセチルコリン結合タンパク質（AChBP）受容体やニコチン性アセチルコリン（nACh）受容体などの相同タンパク質の結晶構造を鋳型として用いた相同性モデルに基づいていました。[23] [24] [25]長年待ち望まれていた GABA A受容体の構造は、ヒト β3 ホモペンタマー GABA A受容体の結晶構造の公開により、ついに解明されました。[26] これは大きな進歩でしたが、GABA A受容体の大部分はヘテロマーであり、この構造からはベンゾジアゼピン結合部位の詳細は得られませんでした。これは、2018 年に、GABA および中性ベンゾジアゼピンであるフルマゼニルと結合したラット α1β1γ2S 受容体[1]およびヒト α1β2γ2 受容体の高解像度クライオ電子顕微鏡構造の発表により、ようやく解明されました。[27]

GABA A受容体は、中央の孔の周りに配置された5つのサブユニットからなる五量体膜 貫通受容体です。各サブユニットは4つの膜貫通ドメインで構成され、N末端とC末端はどちらも細胞外に位置しています。受容体はニューロンの膜内に存在し、通常はシナプス後部のシナプスに局在します。しかし、一部のアイソフォームはシナプス外に存在する場合があります。[28] GABAの小胞がシナプス前部で放出され、シナプスのGABA受容体を活性化すると、これは位相性抑制として知られていますしかし、シナプス間隙から漏れ出したGABAは、シナプス前終末上の受容体、または同じまたは隣接するニューロン上の隣接するシナプスにある受容体を活性化する可能性があり（「スピルオーバー」と呼ばれる現象）、さらに細胞外空間における一定の低いGABA濃度は、持続性抑制として知られるGABA A受容体の持続的な活性化をもたらします。 [29]

リガンドであるGABAは、この受容体を開かせる内因性化合物です。GABAに結合すると、タンパク質受容体は膜内の構造を変化させ、塩化物 イオン（Cl−
）と、それほどではないが重炭酸イオン（HCO−
3）は、電気化学的勾配を下流に伝達します。GABAへの結合部位は、イオンチャネルの最も狭い部分から約80Å離れています。最近の計算研究では、GABA結合がイオンチャネルの開口につながるアロステリック機構が示唆されています。[30]ほとんどの成熟ニューロンにおける塩化物イオンの逆転電位は、静止膜電位に近いか、より負であるため、GABA A受容体の活性化は静止電位を安定化または過分極させる傾向があり、興奮性神経伝達物質がニューロンを脱分極させて活動電位を生成することをより困難にします。したがって、正味の効果は通常抑制性であり、ニューロンの活動を低下させますが、発達初期の未熟なニューロンではGABAに反応して脱分極電流が観察されています。発達中のこの効果は、改変されたCl−
細胞内の塩素濃度が細胞外よりも高いため、陰イオンはGABA A受容体を通して細胞から排出されます。 [31]細胞外塩素陰イオン濃度の差は、NKCC1などの塩素輸送体の活性が高く、発生初期に存在する細胞内に塩素を輸送するためと考えられます。一方、例えばKCC2は塩素を細胞外に輸送し、発生後期に塩素勾配を確立する主要な因子となります。これらの脱分極イベントは、神経細胞の発達において鍵となることが示されています。[32]成熟したニューロンでは、GABA Aチャネルが急速に開き、抑制性シナプス後電位（IPSP）の初期段階に寄与します。[33] [34] ベンゾジアゼピン部位に結合する内因性リガンドはイノシンです。[35]

中枢神経系機能のほぼすべての側面には、適切な発達、神経細胞タイプ特異的、活動依存的なGABA伝達制御が必要です。[2]

脆弱X症候群、レット症候群、ドラベ症候群など、多くの神経発達疾患においてGABA作動系の機能不全が示唆されており、治療介入の重要な潜在的標的となる可能性が示唆されている。[36]

サブユニット

GABA A受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体、グリシン受容体、および5HT 3受容体を含む、進化的に関連し構造的に類似したリガンド依存性イオンチャネルのスーパーファミリーである、大型の五量体リガンド依存性イオンチャネル（以前は「 Cysループ」受容体と呼ばれていました）のメンバーです。GABA A受容体には多数のサブユニットアイソフォームがあり、受容体のアゴニスト親和性、開口の可能性、コンダクタンス、およびその他の特性を決定します。[37]

ヒトでは、ユニットは以下のとおりです。

3つのρユニット（ GABRR1、GABRR2、GABRR3 ）がありますが、これらは上記の古典的なGABA Aユニットと共集合せず[38]、ホモオリゴマー化してGABA A -ρ受容体（以前はGABA C受容体に分類されていましたが、現在この命名法は廃止されています[39]）を形成します。

組み合わせアレイ

GABA A受容体の数が多いため、最終的な五量体受容体サブタイプの多様性が非常に高くなります。より多くの可能性のあるGABA A受容体サブユニットの組み合わせに細胞ベースの実験室でアクセスする方法により、特定の受容体サブタイプの寄与、および中枢神経系および疾患におけるそれらの生理学的および病態生理学的機能と役割を解明することができます。[40]

分布

GABA A受容体は中枢神経系におけるGABAの生理活性の大部分を担っており、受容体のサブタイプは多岐にわたる。サブユニットの構成は領域によって大きく異なり、サブタイプは特定の機能と関連している可能性がある。GABA依存性イオンチャネルを形成するための最小要件は、αサブユニットとβサブユニットを含むことである。[41]最も一般的なGABA A受容体は、2つのα、2つのβ、および1つのγ（α 2 β 2 γ）からなる五量体である。ニューロン自体では、GABA A受容体サブユニットのタイプと密度は、細胞体と樹状突起間で異なる可能性がある。[42]ベンゾジアゼピンとバルビツール酸は、GABA A受容体を介した抑制効果を増幅する。[43] GABA A受容体は、ライディッヒ細胞、胎盤、免疫細胞、肝臓、骨成長板、その他の内分泌組織など、他の組織にも存在します。GABA A受容体は細胞増殖に影響を与える可能性があるため、サブユニットの発現は「正常」組織と悪性腫瘍の間で異なります。[44]

受容体の種類の分布[45]
アイソフォーム シナプス／シナプス外 解剖学的位置
α1β3γ2S 両方 広範囲
α2β3γ2S 両方 広範囲
α3β3γ2S 両方 視床網様体核
α4β3γ2S 両方 視床中継細胞
α5β3γ2S 両方 海馬錐体細胞
α6β3γ2S 両方 小脳顆粒細胞
α1β2γ2S 両方 広範囲、最も豊富
α4β3δ シナプス外 視床中継細胞
α6β3δ シナプス外 小脳顆粒細胞
α1β2 シナプス外 広範囲
α1β3 シナプス外 視床下部
α1β2δ シナプス外 海馬
α4β2δ シナプス外 海馬前頭前皮質
α3β3θ シナプス外 視床下部
α3β3ε シナプス外 視床下部

リガンド

GABA A受容体と様々なリガンドが結合する場所

GABA A受容体複合体の様々な部位に結合し、GABA自体以外にもそれを調節するリガンドが数多く発見されています。 [どのリガンド？ ]リガンドは、以下のタイプの1つ以上の特性を持つことができます。残念ながら、文献ではこれらのタイプが適切に区別されていないことがよくあります。

タイプ

GABAは、α1β2γ2 GABA A受容体のβ-α界面のオルソステリック部位に結合しています。水素原子は隠されています。
  • オルソステリック作動薬と拮抗薬：主受容体部位（GABAが通常結合する部位、「活性」または「オルソステリック」部位とも呼ばれる）に結合します。作動薬は受容体を活性化し、Clの増加をもたらします。−
    コンダクタンス。拮抗薬は、それ自体には効果がありませんが、GABAと結合を競合し、その作用を阻害することでClを減少させます。−
    コンダクタンス。
  • 一次アロステリックモジュレーター：受容体複合体のアロステリック部位に結合し、正（PAM）、負（NAM）、または中性／サイレント（SAM）のいずれかの方法で作用し、主要部位の効率の増加または減少を引き起こし、それによって間接的にClを増加または減少させます。−
    コンダクタンス。SAMはコンダクタンスには影響を与えませんが、結合部位を占有します。
  • 二次モジュレーター：受容体複合体のアロステリック部位に結合し、一次モジュレーターの効果を調節します。
  • 開放型チャネル遮断薬：サブユニット構成依存的および感作状態依存的に、リガンド-受容体占有、活性化速度論、およびClイオンフラックスを延長します。[46]
  • 非競合型チャネル遮断薬：受容体複合体の中心孔またはその近くに結合し、 Clを直接遮断します−
    イオンチャネルを介したコンダクタンス

例

効果

受容体活性化に寄与するリガンドは、通常、抗不安作用、抗けいれん作用、健忘作用、鎮静作用、催眠作用、多幸感作用、筋弛緩作用を有する。ムシモールやZドラッグなどの一部は幻覚作用も有する可能性がある。[要出典]受容体活性化を低下させるリガンドは通常、不安誘発やけいれんなど、反対の効果を有する。[要出典] α5IAなどのサブタイプ選択的負のアロステリックモジュレーターの一部は、向知性作用だけでなく、他のGABA作動薬の望ましくない副作用の治療薬としても研究されている。 [60]分子薬理学とラット遺伝子の遺伝子操作の進歩により、GABA A受容体の異なるサブタイプが麻酔行動レパートリーの特定の部分を媒介することが明らかになった。 [61]

新薬

多くのベンゾジアゼピン部位アロステリックモジュレーターの有用な特性は、特定のサブユニットを含む受容体の特定のサブセットに選択的に結合することです。これにより、特定の脳領域でどのGABA A受容体サブユニットの組み合わせが優勢であるかを特定することができ、GABA A受容体に作用する薬物の行動効果に関与する可能性のあるサブユニットの組み合わせについての手がかりが得られます。これらの選択的リガンドは、望ましい治療効果と望ましくない副作用を分離できるという薬理学的利点を持つ可能性があります。[62] α1に対して適度に選択的なゾルピデムを除いて、サブタイプ選択的リガンドはまだ臨床使用されていませんが、 α3選択性薬剤アジピプロンなど、より選択的な化合物がいくつか開発中です。科学研究​​で広く使用されているサブタイプ選択的化合物の例は数多くあり、以下を含みます。

Paradoxical reactions

There are multiple indications that paradoxical reactions upon — for example — benzodiazepines, barbiturates, inhalational anesthetics, propofol, neurosteroids, and alcohol are associated with structural deviations of GABAA receptors. The combination of the five subunits of the receptor (see images above) can be altered in such a way that for example the receptor's response to GABA remains unchanged but the response to one of the named substances is dramatically different from the normal one.

There are estimates that about 2–3% of the general population may suffer from serious emotional disorders due to such receptor deviations, with up to 20% suffering from moderate disorders of this kind. It is generally assumed that the receptor alterations are, at least partly, due to genetic and also epigenetic deviations. There are indication that the latter may be triggered by, among other factors, social stress or occupational burnout.[64][65][66][67]

See also

References

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