GDNFファミリーのリガンド
GDNFの3D構造

GDNFファミリーリガンド（GFL）は、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）、ニュールツリン（NRTN）、アルテミン（ARTN）、およびペルセフィン（PSPN）の4つの神経栄養因子から構成されています。GFLは、細胞生存、神経突起伸展、細胞分化、細胞遊走など、多くの生物学的プロセスにおいて役割を果たすことが示されています。特に、GDNFによるシグナル伝達は、ドーパミン作動性ニューロンの生存を促進します。[1]

シグナル伝達複合体の形成

標的細胞の細胞表面では、特定のGFL二量体、受容体チロシンキナーゼ分子RET、およびGFRαタンパク質ファミリーに属する細胞表面に結合した共受容体からなるシグナル伝達複合体が形成される。共受容体GFRα1、GFRα2、GFRα3、およびGFRα4の主なリガンドは、それぞれGDNF、NRTN、ARTN、およびPSPNである。[2] GFL-GFRα複合体の形成後、複合体は2つのRET分子を結合させ、各RET分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランスオートリン酸化を誘発する。これらのチロシンのリン酸化は、細胞内シグナル伝達プロセスを開始する。

GDNFの場合、RETを介したGDNFシグナル伝達が起こるためには、ヘパラン硫酸 グリコサミノグリカンも細胞表面に存在する必要があることが示されている。 [3] [4]

臨床的意義

GFL はいくつかの疾患の重要な治療標的です。

  • GDNFは、パーキンソン病の2つの臨床試験[5] [6]と多数の動物実験において有望な結果を示しています。後に別の研究で「プラセボ効果」として報告されましたが、GDNFを被殻に送達する技術の改良に向けた研究は継続されています。GDNFは中枢運動ニューロンの強力な生存因子であり、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療において臨床的に重要な役割を果たす可能性があります。[7]さらに、最近の研究結果は、GDNFが薬物依存症[8]とアルコール依存症[9]の治療における新たな標的として重要であることを浮き彫りにしています。
  • NRTNはパーキンソン病の治療やてんかん治療にも用いられる。[10] NRTNは基底前脳コリン作動性ニューロン[11]と脊髄運動ニューロン[12]の生存を促進する。したがって、NRTNはアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療に潜在性がある。
  • ARTNは慢性疼痛治療​​にも応用されており、治療的観点からも注目されています。[13]
  • PSPNは、試験管内試験においてマウス胎児前脳基底核コリン作動性ニューロンの生存を促進することが報告されている。[11]したがって、PSPNはアルツハイマー病の治療に使用できる可能性がある。また、PSPNは脳卒中の治療にも臨床応用できる可能性がある。[14]

治療への応用範囲が極めて広いことを考えると、GFRα/RET受容体複合体の活性調節は大きな関心を集めています。しかしながら、天然型GDNFリガンドの臨床応用は限られています。正電荷を帯びたポリペプチドであるGFLは、血液脳関門を通過できず、組織内における分布容積も非常に小さいためです。したがって、低分子アゴニストの創出は、重篤な神経疾患に対する効果的な治療法の開発に非常に有益です。[15]

参考文献

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). 「GDNFファミリー：シグナル伝達、生物学的機能、そして治療的価値」Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94 . doi :10.1038/nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). 「RETチロシンキナーゼシグナル伝達と発達および癌」.サイトカイン成長因子 Rev. 16 ( 4–5 ) : 441–467 . doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher CE, et al. (2002). 「グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）によるシグナル伝達にはヘパラン硫酸グリコサミノグリカンが必要である」. J. Cell Sci . 115 (23): 4495– 4503. doi :10.1242/jcs.00114. PMID  12414995. S2CID  5910562.
  4. ^ 「BDNF レベルを上げる」。2020年11月5日（木）
  5. ^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). 「パーキンソン病におけるグリア細胞株由来神経栄養因子の脳への直接注入」Nat Med . 9 (5): 589–95 . doi :10.1038/nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). 「パーキンソン病患者におけるグリア細胞株由来神経栄養因子の片側被殻内注入による両側運動機能の改善」J. Neurosurg . 102 (2): 216–22 . doi :10.3171/jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L, et al. (1994). 「GDNF：末梢神経および筋肉に存在する運動ニューロンの強力な生存因子」. Science . 266 (5187): 1062– 1064. Bibcode :1994Sci...266.1062H. doi :10.1126/science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ アイラヴァーラ M、プランケン A、ゲドナス H、ピエポネン T、サールマ M、アーティー L (2004)。 「ヘテロ接合型GDNFノックアウトマウスの線条体脳領域における細胞外ドーパミン濃度およびFosB/DeltaFosB発現の増加」。Eur J Neurosci。20 (9): 2336–2344。土井:10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x。PMID  15525275。S2CID 24973132  。
  9. ^ He D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). 「グリア細胞株由来神経栄養因子は、抗依存症薬イボガインのアルコール摂取に対する望ましい作用を媒介する」J Neurosci . 25 (3): 619– 28. doi :10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC 1193648. PMID 15659598  . 
  10. ^ ホーガー B、西村 M、アルマニニ M、ワン L、ポールセン K、ローゼンブラッド C、キリク D、モファット B、シモンズ L、ジョンソン E、ミルブラント J、ローゼンタール A、ビョルクルンド A、バンドレン R、ハインズ M、フィリップス H (1998)。 「ニュールツリンは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な作用を及ぼします。」J Neurosci。18 (13): 4929–4937。土井:10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998。PMC 6792569。PMID  9634558。 
  11. ^ ab Golden J, Milbrandt J, Johnson E (2003). 「ニュールツリンとペルセフィンはin vitroで胎児前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を促進する」Exp Neurol . 184 (1): 447–55 . doi :10.1016/j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). 「ラット胎児脊髄運動ニューロンのサブポピュレーションにおけるニュールツリンへの反応性は、GFRα1またはGFRα2の発現と相関しない」. Dev Dyn . 220 (3): 189–97 . doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). 「実験的神経障害における全身性アルテミンの多重作用」Nat Med . 9 (11): 1383– 1389. doi :10.1038/nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). 「Persephin欠損マウスにおける脳虚血の影響」Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521– 9526. Bibcode :2002PNAS...99.9521T. doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID  12093930. 
  15. ^ Bespalov MM; Saarma M. (2007). 「GDNFファミリー受容体複合体は新たな創薬ターゲットである」. Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68– 74. doi :10.1016/j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GDNF_family_of_ligands&oldid=1255144279」より取得