GLI2
GLI2
識別子
エイリアスGLI2、CJS、HPE9、PHS2、THP1、THP2、GLIファミリージンクフィンガー2
外部IDオミム: 165230 ; MGI : 95728 ;ホモロジーン: 12725 ;ジーンカード：GLI2 ; OMA : GLI2 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2736

14633

アンサンブル

ENSG00000074047

ENSMUSG00000048402

ユニプロット

P10070

Q0VGT2

RefSeq (mRNA)

NM_001081125

RefSeq（タンパク質）

NP_005261 NP_001358200 NP_001361282 NP_001361283

NP_001074594

場所（UCSC）2号線: 120.74 – 120.99 MB1 章: 118.76 – 118.98 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ジンクフィンガータンパク質GLI2は、 GLIファミリージンクフィンガー2としても知られ、ヒトではGLI2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]この遺伝子によってコードされる タンパク質は転写因子である。[ 6 ]

GLI2は、GliファミリーのC2H2型ジンクフィンガータンパク質サブクラスに属する。このサブクラスのメンバーは、ジンクフィンガーモチーフを介してDNAに結合する転写因子として特徴付けられる。これらのモチーフは保存されたHC結合を含む。Gliファミリージンクフィンガータンパク質は、ソニックヘッジホッグ（Shh）シグナル伝達のメディエーターであり、胎児癌細胞における強力な癌遺伝子として関与している。この遺伝子によってコードされるタンパク質は細胞質に局在し、パッチドドロソフィラホモログ（PTCH）遺伝子の発現を活性化する。また、胚発生においても役割を果たすと考えられている。[ 7 ]

アイソフォーム

Gli2にはα、β、γ、δの4つのアイソフォームがある。 [ 8 ]

構造

Gli2とGli3の両方にC末端活性化領域とN末端リプレッサー領域が同定されている。[ 9 ]しかし、ヒトGli2のN末端部分はマウスやカエルの相同遺伝子よりもはるかに小さく、リプレッサー機能が欠如している可能性があることを示唆している。

関数

Gli2は、少なくとも3つの異なる遺伝子、すなわち形態形成に関わるWnt遺伝子、組織の規定に関わるBrachyury遺伝子、位置情報に関わるXhox3遺伝子を制御することで、腹後部中胚葉の発達に影響を与えます。 [ 10 ]抗アポトーシスタンパク質BCL-2はGli2によってアップレギュレーションされ、程度は低いもののGli1によってもアップレギュレーションされますが、発がんにつながる可能性があるGli3によってアップレギュレーションされません。[ 11 ]さらに、両生類モデル生物であるアフリカツメガエルでは、 Gli2が神経堤の誘導、規定、移動、分化に重要な役割を果たすことが示されている。[ 12 ]この文脈で、Gli2はインドヘッジホッグシグナル伝達経路に応答しています。[ 13 ]

マウスモデルでは、Gli1 が Gli2遺伝子座から発現すると、ノックアウトされた Gli2 の機能を補えることが示されている。これは、マウスの胚発生において、Gli1 と Gli2 が同様の標的遺伝子セットを制御することを示唆している。発生後期に変異が発生することから、Gli1/Gli2 の転写制御は状況依存的であることが示唆される。 [ 11 ] Gli2 と Gli3 は、胚発生中の肺、気管、食道組織の形成と発達に重要である。 [ 14 ]研究では、Gli2 がケラチノサイト増殖の活性化因子と 表皮分化の抑制因子という二重の役割を果たしていることも示されている。[ 15 ] Gli TF間には、かなりのレベルのクロストークと機能の重複がある。Gli2 は、表現型が正常なトランスジェニック Gli1-/- マウスにおいて、Gli1 の喪失を補うことが示されている。[ 14 ]しかし、Gli3の喪失は異常なパターン形成につながり、Gli2の喪失は腹側細胞型の発達に影響を及ぼし、特に底板で顕著です。トランスジェニックマウスでは、Gli2が腹側でGli1を、背側でGli3を補うことが示されています。[ 16 ] Gli2ヌルマウスの胚は神経管閉鎖障害を発症しますが、Gli1の過剰発現によって回復できます（Jacob and Briscoe, 2003）。Gli1は2つのGLI2 α/βアイソフォームを誘導することが示されている。

トランスジェニック二重ホモ接合型Gli1-/-およびGli2-/-ノックアウトマウスは、肺が小さく、停留精巣、ホッピング歩行、四肢の余分な軸後突起など、重篤な中枢神経系および肺の欠陥を示します。 [ 17 ] Gli2-/-およびGli3-/-二重ホモ接合型トランスジェニックマウスは生存できず、胚段階を超えて生存しません。[ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]これらの研究は、胚発生においてGli1とGli2、Gli2とGli3の役割が重複していることを示唆しています。

Gli1-/-およびGli2-/-トランスジェニックマウスは、Gli1機能獲得型トランスジェニックマウスと同様の表現型を示す。この表現型には、発育不全、早期死亡、腸管膨張が含まれるが、 Gli1-/-およびGli2-/-トランスジェニックマウスでは腫瘍は形成されない。これは、マウスにおけるヒトGli1の過剰発現が、機能獲得型ではなく優性負性型表現型をもたらした可能性を示唆している可能性がある。[ 20 ]

皮膚ケラチノサイトでK5プロモーター下で転写因子Gli2を過剰発現するトランスジェニックマウスは、耳、尾、体幹、足の背側に基底細胞癌（BCC）に似た皮膚腫瘍を多数発症する。Gli1トランスジェニックマウスとは異なり、Gli2トランスジェニックマウスはBCC様腫瘍のみを発症した。Gli2のN末端を欠失したトランスジェニックマウスは良性の毛芽腫、円柱腫、過誤腫を発症したが、BCCを発症することはほとんどありませんでした。 [ 21 ] Gli2は、正常なヒトの皮膚において毛包間表皮と毛包外毛根鞘で発現しています。Shhは毛包の成長と形態形成を制御するため、これは重要です。不適切に活性化されると毛包由来の腫瘍を引き起こし、臨床的に最も重大なのはBCCです。[ 22 ]

4つのGli2アイソフォームのうち、Gli2beta mRNAの発現がBCCで最も増加していた。Gli2betaは、抑制ドメインを含む最初のスプライシング部位でスプライシングされたアイソフォームであり、活性化ドメインはそのままである。このGli2スプライスバリアントの過剰発現は、Shhシグナル伝達経路のアップレギュレーションにつながり、BCCを誘発する可能性がある。[ 8 ]

臨床的意義

GLI2遺伝子の変異は、正中線頭蓋顔面異常、下垂体機能低下症、そして時には全前脳胞症（https://omim.org/entry/165230、全前脳胞症9、カラージョーンズ症候群）と関連している[ 7 ]

ヒトケラチノサイトにおいて、Gli2の活性化は、E2F1、CCND1、CDC2、CDC45Lなど、細胞周期の進行に関与する多くの遺伝子の発現を上昇させる。Gli2は接触阻害を受けたケラチノサイトにおいてG1期からS期への進行を誘導し、腫瘍の発生を促進する可能性がある。[ 15 ]

Gli1とGl12の両方が発がんに関与していることが示唆されているものの、どちらか一方、あるいは両方が発がんに必要かどうかは不明です。しかし、フィードバックループにより、一方が直接的または間接的に他方を誘導する可能性があります。

GLI2のシス制御カタログ

Minhasら（ 2015）は最近、GLI2の発現を制御するシス調節エレメントのサブセットを解明した。彼らは、 GLI2遺伝子のイントロンから保存された非コードエレメント（CNE）が組織特異的なエンハンサーとして機能し、これらのエレメントによって誘導されるレポーター遺伝子の発現が、ゼブラフィッシュにおいて以前に報告された内因性GLI2の発現と相関することを示した。これらのエレメントによる調節活性は、神経管や胸鰭を含むいくつかの胚領域で観察されている[ 23 ] 。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000074047 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000048402 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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