This article needs additional citations for verification. (May 2020) |
| ガラクトースエピメラーゼ欠損症 | |
|---|---|
| その他の名前 | ウリジン二リン酸ガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症 |
 | |
| ウリジン二リン酸グルコース | |
ガラクトースエピメラーゼ欠損症は、 GALE欠損症、ガラクトース血症III型[1]、UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症[2]とも呼ばれ、酵素ガラクトースエピメラーゼの欠損に関連するガラクトース血症のまれな常染色体 劣性型です。
症状と徴候
先天性III型ガラクトース血症の症状は出生時から明らかですが、末梢性か全身性かによって重症度が異なります。症状には以下が含まれます：[3] [4]
III型ガラクトース血症の症状に関する研究は主に記述的であり、正確な発症メカニズムは未だ不明である。これは主に、古典型ガラクトース血症の機能的な動物モデルが不足していることに起因する。最近、ガラクトース血症の症状を示すショウジョウバエGALE変異体が開発され、将来有望な動物モデルとなる可能性がある。[3]
遺伝学
ガラクトースエピメラーゼ欠損症は常染色体劣性疾患[5]であり、欠陥遺伝子は常染色体上に存在し、この疾患を遺伝するには両親からそれぞれ1つずつ、合計2つの欠陥遺伝子のコピーが必要です。常染色体劣性疾患の患者の両親は両方とも欠陥遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、通常は疾患の兆候や症状は現れません。[要出典]
遺伝的根拠
III型ガラクトース血症を引き起こす様々なヒトGALE変異が同定されている。[6]これらの変異GALEアイソフォームの機能解析により、触媒効率の低下とタンパク質分解による消化の可能性の増加がIII型ガラクトース血症の原因となることが示唆されている。[6]
| 変異残基 | 生化学的効果 | 臨床症状 |
|---|---|---|
| V94M、K257R、L313M、R335H | ターンオーバー数と特異性定数が著しく低下 | 重度の全身性ガラクトース血症。[3] |
| S81R、T150M、P293L | 軽度の離職率低下 | 中間ガラクトース血症[6] |
| L183P、D103G、G90E、N34S | ターンオーバー数と特異性定数が大幅に低下し、タンパク質分解による消化が増加します。 | 重度の全身性ガラクトース血症。[3] |
生化学的根拠
GALE欠損症はUDP-グルコースの再生を阻害し、グルコース-1-リン酸の形成を阻害し、ガラクトースおよびガラクトース-1-リン酸の蓄積につながる。高ガラクトース-1-リン酸レベルは、細菌モデルおよびin vitroにおいて、ホスホグルコムターゼ[7] 、グリコーゲンホスホリラーゼ[8]、UDP-グリコピロホスホリラーゼ[9]の活性を阻害することが示されているが、in vivoにおける毒性メカニズムはまだ確認されていない[3] 。いずれにせよ、ガラクトース-1-リン酸レベルの中央値は、III型ガラクトース血症に伴う症状の重症度を最も正確に予測する指標として機能する。[10]
GALE欠損または機能不全によるルロア経路の阻害は、グルコース代謝の代替経路を活性化し、ガラクチトールおよびガラクトン酸の形成につながる。ガラクトン酸はペントースリン酸経路によって代謝され、毒性はないと考えられている。[11]しかし、ガラクチトールは水晶体線維に蓄積し、水晶体上皮細胞の透過性を阻害し、細胞死および白内障の形成につながる可能性がある。[12] GALE欠損は、UDP-GlcNAcからのUDP-GalNAcの産生減少により、糖脂質および糖タンパク質の生合成にも影響を及ぼす。[3]
診断
ガラクトースレベルの上昇をスクリーニングすることで、乳児のGALE欠損または機能不全を検出できる可能性があり、GALEの変異研究は臨床的に利用可能である。[13]
分類
エピメラーゼ欠損症には、良性赤血球欠損症と重症肝欠損症の2つの病型があります。重症型はガラクトース血症に類似しています。[要出典]
処理
III型ガラクトース血症の患者は、乳製品と粘液質植物を摂取せず、ラクトースとガラクトースを制限した食事を摂取する必要があります。[4] GALE欠損症に対する現在の治療法は食事制限のみです。しかしながら、糖タンパク質と糖脂質の代謝によって内因性ガラクトースが生成されるため、III型ガラクトース血症は食事制限のみでは治癒しない可能性があります。[3]
参考文献
- ^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：ガラクトースエピメラーゼ欠損症 - 230350
- ^ ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ - 606953
- ^ abcdefgh Lai K, Elsas LJ, Wierenga KJ (2009年11月). 「動物におけるガラクトース毒性」. IUBMB Life . 61 (11): 1063–74 . doi :10.1002/iub.262. PMC 2788023. PMID 19859980 .
- ^ ab Walter JH, Roberts RE, Besley GT, Wraith JE, Cleary MA, Holton JB, MacFaul R (1999年4月). 「全身性ウリジン二リン酸ガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症」. Arch. Dis. Child . 80 (4): 374–6 . doi :10.1136/adc.80.4.374. PMC 1717903. PMID 10086948 .
- ^ Park HD, Park KU, Kim JQ, Shin CH, Yang SW, Lee DH, Song YH, Song J (2005年11月). 「韓国人患者におけるUDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ（GALE）欠損性ガラクトース血症の分子基盤xz」. Genetics in Medicine . 7 (9): 646–9 . doi : 10.1097/01.gim.0000194023.27802.2d . PMID 16301867.
- ^ abc Timson DJ (2005年12月). 「ヒトUDP-ガラクトース4-エピメラーゼにおける疾患原因変異の機能解析」. FEBS J. 272 ( 23): 6170–7 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.05017.x . PMID 16302980.
- ^ de Jongh WA, Bro C, Ostergaard S, Regenberg B, Olsson L, Nielsen J (2008年10月). 「サッカロミセス・セレビシエにおけるガラクトース誘発毒性におけるガラクチトール、ガラクトース-1-リン酸、およびホスホグルコムターゼの役割」. Biotechnol. Bioeng . 101 (2): 317–26 . doi :10.1002/bit.21890. PMID 18421797. S2CID 205497901.
- ^ Maddaiah VT, Madsen NB (1966年9月). 「精製肝ホスホリラーゼの動態」. J. Biol. Chem . 241 (17): 3873–81 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)99788-7 . PMID 5920799.
- ^ Lai K, Elsas LJ (2000年5月). 「ヒトUDP-グルコースピロホスホリラーゼの過剰発現はガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損酵母の修復に有効である」. Biochem. Biophys. Res. Commun . 271 (2): 392– 400. doi :10.1006/bbrc.2000.2629. PMID 10799308.
- ^ Guerrero NV, Singh RH, Manatunga A , Berry GT, Steiner RD, Elsas LJ (2000年12月). 「ガラクトース血症の女性における早産卵巣不全の危険因子」. J. Pediatr . 137 (6): 833–41 . doi :10.1067/mpd.2000.109148. PMID 11113841.
- ^ Wehrli SL, Berry GT, Palmieri M, Mazur A, Elsas L, Segal S (1997年12月). 「ガラクトース血症患者における尿中ガラクトン酸：核磁気共鳴分光法による定量」. Pediatr. Res . 42 (6): 855–61 . doi : 10.1203/00006450-199712000-00022 . PMID 9396569.
- ^ Kinoshita JH, Dvornik D, Kraml M, Gabbay KH (1968年6月). 「アルドース還元酵素阻害剤のガラクトース曝露ウサギ水晶体に対する影響」. Biochim. Biophys. Acta . 158 (3): 472–5 . doi :10.1016/0304-4165(68)90305-x. PMID 5660111.
- ^ Alano A, Almashanu S, Chinsky JM, Costeas P, Blitzer MG, Wulfsberg EA, Cowan TM (1998年6月). 「エピメラーゼ欠損性ガラクトース血症の特異な患者の分子生物学的特徴」. J. Inherit. Metab. Dis . 21 (4): 341–50 . doi : 10.1023/A:1005342306080 . PMID 9700591. S2CID 27586949.
外部リンク
