リンデン
リンデン
リンデン分子の球棒モデル（椅子型配座）
臨床データ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682651
妊娠カテゴリー
  • C
投与経路トピック
ATCコード
法的地位
法的地位
  • ストックホルム条約締約国182カ国では、生産と農業での使用は禁止されているが[ 1 ]、疥癬やシラミの第二選択治療として医薬品としての使用は許可されている[ 1 ]。
薬物動態データ
タンパク質結合91%
代謝肝臓シトクロムP-450オキシゲナーゼ系
消失半減期18時間
識別子
  • (1 r ,2 R ,3 S ,4 r ,5 R ,6 S )-1,2,3,4,5,6-ヘキサクロロシクロヘキサン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.365
化学および物理データ
式C 6 H 6 Cl 6
モル質量290.81  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl
  • InChI=1S/C6H6Cl6/c7-1-2(8)4(10)6(12)5(11)3(1)9/h1-6H/t1-,2-,3-,4+,5+,6+ チェックはい
  • キー:JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N チェックはい
  （確認する）

リンデンは、ガンマ-ヘキサクロロシクロヘキサン（γ-HCH）、ガンマキセン、ガンマリン、ベンゼンヘキサクロリド（BHC ）とも呼ばれ、[ 2 ]有機塩素化合物であり、ヘキサクロロシクロヘキサンの異性体であり、農業用殺虫剤として、またシラミや疥癬の医薬品として使用されています。[ 3 ] [ 4 ]

リンデンは神経毒であり、 GABA A受容体-塩素イオンチャネル複合体のピクロトキシン結合部位と相互作用することで、GABA神経伝達物質の機能を阻害します。ヒトでは、リンデンは神経系、肝臓、腎臓に影響を及ぼし、発がん性がある可能性もあります。[ 5 ] [ 6 ]リンデンが内分泌かく乱物質であるかどうかは不明です。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

世界保健機関はリンデンを「中等度に有害」と分類しており、その国際取引はロッテルダム条約（事前のインフォームド・コンセントに関する条約）に基づいて制限・規制されている。[ 10 ] 2009年には、残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約に基づき、リンデンの生産と農業での使用が禁止された。[ 1 ] [ 11 ]この禁止措置の特定の例外により、リンデンはシラミや疥癬の第二選択薬として引き続き使用されることが認められている。[ 12 ]

歴史と用途

この化学物質は、もともと1825年にファラデーによって合成されました。1912年に初めてγ-ヘキサクロロシクロヘキサンを単離し記述したオランダの化学者テュニス・ファン・デル・リンデン（1884-1965）にちなんで命名されました。ヘキサクロロシクロヘキサンの異性体の混合物が殺虫活性を持つという事実は、多重発見の一例です。[ 13 ] 1930年代のインペリアル・ケミカル・インダストリーズ社（ICI）のジェロット・ヒル研究所 での研究により、1942年に、それまでに試験されていた混合物の主要な有効成分はγ異性体であることが認識されました。当時、第二次世界大戦中、マラヤの日本占領により殺虫剤ロテノンを含むデリスの輸入が制限されており、代替品が緊急に必要とされていたため、英国での開発作業が加速されました。 1943年の試験では、入手可能な物質の粉末製剤を使用することで、ハリガネムシ類の害虫に対する有効性により、オート麦と小麦の収穫量が5倍に増加することが確認されました。1945年末までに純度98%のγ-ヘキサクロロシクロヘキサンが利用可能になり、ICI社は1949年に水銀1%とリンデン20%を含む種子処理剤「メルガンマA」を商品化しました。 [ 14 ]その後、リンデンは食用作物や林産物の処理、種子や土壌の処理、家畜やペットの処理に使用されてきました。また、「フリーワックス」と呼ばれる殺虫性床ワックス製品の有効成分として家庭用殺虫剤としても使用されました。[ 15 ] [ 16 ]また、シャンプーやローションに配合され、シラミや疥癬の治療薬としても使用されています。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] 1950年から2000年の間に、世界で推定60万トンのリンデンが生産され、その大部分は農業に使用されました。米国、中国、ブラジル、ヨーロッパのいくつかの国を含む多くの国で製造されてきました。2006年11月までに、リンデンの使用は52か国で禁止され、33か国で制限されました。米国とカナダを含む17か国は、限定的な農業または医薬品での使用を許可しました。[ 17 ] 2009年には、残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約に基づき、農業におけるリンデンの使用の国際的な禁止が実施されました。特定の例外規定により、アタマジラミおよび疥癬の第二選択治療薬として、今後5年間は引き続き使用することができます。リンデン異性体であるα-およびβ-ヘキサクロロシクロヘキサンの生産も禁止されました。[ 20 ]米国は条約を批准していませんが、同様に農業用途を禁止しながらも、シラミおよび疥癬の第二選択治療薬としての使用は許可しています。[ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

アメリカ合衆国

米国では、リンデン系殺虫​​剤は米国環境保護庁（EPA）によって規制されており、リンデン系医薬品は米国食品医薬品局（FDA）によって規制されています。リンデンは1940年代に農業用殺虫剤として、1951年には医薬品として登録されました。[ 17 ] EPAは、人体と環境への影響への懸念から、1970年代から徐々に農業での使用を制限し始めました。[ 23 ] 2002年までに、リンデンの使用はわずか6種類の作物の種子処理に限定され、[ 17 ] 2007年にはこれらの最後の使用が中止されました。[ 24 ]

医薬品としての使用

リンデン系薬剤は米国で現在も入手可能ですが、1995年以降は「第二選択薬」と指定されており、他の「第一選択薬」が効かなかった、または使用できない場合に処方されるべき薬剤です。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] 2007年12月、FDAは米国で唯一のリンデン製品製造業者であるモートン・グローブ・ファーマシューティカルズ社に警告書を送付し、 [ 29 ]同社の2つのリンデンウェブサイトに掲載されている誤解を招く情報の訂正を求めました。警告書には、これらの情報は「リンデンシャンプーの使用、特に小児患者における使用に関連する最も深刻かつ重要なリスク情報を省略または軽視していること、誤解を招くような投与量に関する主張が含まれていること、そしてリンデンシャンプーの有効性を誇張していることなど、誤解を招くものである」と記載されています。[ 30 ]

カリフォルニア州は2002年から医薬品リンデンの使用を禁止し、ミシガン州下院は2009年にその使用を診療所のみに制限する法案を可決した。[ 31 ]カリフォルニア州の禁止に関する最近の分析では、禁止令発効以来、小児科医の大多数がシラミや疥癬の治療で問題を経験していないことが結論付けられた。この研究では、リンデンによる排水汚染の顕著な減少と、中毒情報センターに報告されたリンデン中毒事例の劇的な減少も記録されている。著者らは、「カリフォルニア州の経験は、医薬品リンデンの廃止が環境への利益をもたらし、報告された意図しない曝露の減少と関連しており、アタマジラミや疥癬の治療に悪影響を与えなかったことを示唆している」と結論付けている。[ 32 ]

ストックホルム残留性有機汚染物質条約（PPO条約）の残留性有機汚染物質検討委員会は、農業におけるリンデンの使用は、毒性が低く残留性が低い他の農薬とほぼ同等であると考えている。医薬品としての使用に関しては、委員会は「疥癬やシラミの治療において、医薬品の代替薬はしばしば効果がなく、この用途に利用可能な代替製品の数は限られている。この特定のケースでは、他の治療法が効果を発揮しなかった場合、リンデンを第二選択薬として使用し、新たな治療法の可能性を評価することが合理的な代替手段となるだろう」と指摘している。[ 33 ]

その他の用途

害虫忌避剤

リンデンは鳥忌避剤です。[ 34 ] RuddとGenellyは1954年に、カリフォルニア州デイビス周辺で、処理した種子に鳥害、特にキジやクロウタドリが興味を示さないことに気づきました。[ 34 ]彼らはキジに対する忌避効果をテストし、効果的であることを確認したため、一般的な鳥忌避剤として使用できる可能性があると推測しました。[ 34 ]

合成

リンデンは天然には存在しない。 ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）は1825年に発見された。その殺虫作用は1940年代まで知られていなかった。工業用HCHは異性体混合物として、ベンゼンと塩素を紫外線存在下で合成される。得られた生成物混合物は、α-HCHが65～70%、β-HCHが7～10%、リンデン（γ-HCH）が14～15%、δ-HCHが約7%、ε-HCHが1～2%、その他の成分が1～2%で構成される。[ 35 ]

ベンゼンと塩素の混合物をアルファ線にさらすことによっても製造できる。[ 36 ]

人体への健康影響

EPAとWHOはともに、リンデンを「中等度の」急性毒性物質に分類しています。ラットにおける経口LD50は88mg /kg、経皮LD50は1000mg/kgです。リンデンに関する報告されている人体への有害影響のほとんどは、農業用途および種子処理作業員の慢性的な職業性曝露に関連しています。[ 33 ]

リンデンを大量に摂取すると神経系に悪影響を与え、頭痛やめまいから発作、けいれん、さらに稀に死に至る症状まで、様々な症状を引き起こす可能性がある。[ 5 ] [ 37 ]リンデンが人間の免疫系に影響を与えることは示されておらず、遺伝毒性があるとは考えられていない。[ 5 ]リンデンの異性体であり、その副産物であるβ-HCHへの出生前曝露は、甲状腺ホルモンレベルの変化と関連しており、脳の発達に影響を与える可能性がある。[ 38 ]

労働安全衛生局（OSHA）と国立労働安全衛生研究所（NIOSH）は、リンデンの職業性曝露限界（それぞれ許容曝露量と推奨曝露量）を、皮膚曝露における時間加重平均8時間で0.5 mg/m 3と定めています。職場では、吸入、皮膚からの吸収、経口摂取、眼との接触などによりリンデンに曝露される可能性があります。リンデン濃度が50 mg/m 3を超えると、生命と健康に直ちに危険を及ぼします。[ 39 ]

これは、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、米国では非常に危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、または使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。[ 40 ]

がんリスク

リンデンの評価は、主に動物実験の証拠に基づき、そのほとんどががんを引き起こす可能性があると結論付けています。2015年、国際がん研究機関（IARC）はリンデンを既知のヒト発がん物質に分類し、[ 41 ] [ 42 ]、2001年にはEPA（環境保護庁）が「発がん性を示唆する証拠はあるが、ヒトに対する発がん性を評価するには不十分」と結論付けました。[ 7 ]米国保健福祉省は、リンデンを含むヘキサクロロシクロヘキサンのすべての異性体が「ヒトに対してがんを引き起こすことが合理的に予測される可能性がある」と判断しました。[ 5 ]また、1999年にはEPAがリンデンの発がん性の証拠を「発がん性を示唆する…が、ヒトに対する発がん性を評価するには不十分」としました。[ 19 ]リンデンとその異性体は、1989年以来、カリフォルニア州の提案65の既知の発がん性物質リストにも掲載されています。 [ 43 ]一方、世界保健機関は2004年に「リンデンはヒトに対して発がん性リスクを及ぼす可能性は低い」と結論付けました。 [ 44 ]インドのBISはリンデンを「確認された発がん性物質」と見なしています。[ 45 ]

副作用

リンデン製剤に対する様々な副作用が報告されており、皮膚刺激から発作、そして稀に死亡に至るケースもあります。最も一般的な副作用は、灼熱感、かゆみ、乾燥、発疹です。[ 46 ]重篤な副作用はまれであり、ほとんどの場合は誤用によるものですが、適切に使用された場合でも副作用が発生することがあります。[ 25 ] [ 47 ] [ 48 ]そのため、FDAはリンデン製品について、リンデン製品のリスクと適切な使用法を説明する、いわゆるブラックボックス警告の表示を義務付けています。[ 46 ] [ 49 ]

黒枠警告では、リンデンは未熟児や既知の制御不能な発作性疾患のある人には使用すべきではないこと、また乳児、小児、高齢者、その他の皮膚疾患（皮膚炎、乾癬など）のある人、体重110ポンド（50kg）未満の人には重篤な神経毒性のリスクがあるため注意して使用すべきであることが強調されている。[ 47 ]

環境汚染

リンデンは残留性有機汚染物質である。環境中での寿命が比較的長く、地球規模の蒸留などの自然のプロセスによって長距離輸送され、食物連鎖の中で生体蓄積する可能性があるが、曝露が中止されると急速に排出される。[ 33 ]

リンデンの生産と農業利用は環境汚染の主な原因であり[ 50 ]、米国では農業利用の減少に伴い、環境中のリンデン濃度も減少している。[ 51 ]リンデンの生産は大量のヘキサクロロシクロヘキサン異性体廃棄物を生成し、「リンデン1トンあたり約9トンの有毒廃棄物が発生する」。[ 52 ]リンデンの現代の製造基準には、廃棄物異性体を「クラッキング」と呼ばれる処理で毒性の低い分子に変換することが含まれる。[ 51 ] [ 53 ]

リンデンが農業で使用される場合、その12～30%が大気中に揮発し、長距離輸送を受け、降雨によって沈着する可能性がある。土壌中のリンデンは地表水や地下水に浸透し、食物連鎖の中で生体内蓄積する可能性がある。[ 23 ]しかし、曝露が中止されると、生体内変換と排出は比較的速やかに行われる。[ 17 ]一般住民のリンデンへの曝露の大部分は、農業での使用や、リンデン処理された農産物から生産された農産物、肉、牛乳などの食品の摂取に起因する。 2006年に農業用途が中止されて以来、人体へのリンデン曝露は大幅に減少している。しかし、CDC（疾病対策センター）は2005年に「環境化学物質への人体曝露に関する第3回全国報告書」を発表し、NHANES（国民健康栄養調査）調査の一環として米国で約5,000人から無作為に抽出した血液中にリンデンは検出されなかったと報告している。[ 54 ] [ 55 ]この大規模な人体「バイオモニタリング」調査でリンデンが検出されなかったことは、過去20年間でリンデンの農業用途がますます制限されてきたことを反映していると考えられる。米国における農業用途の中止により、環境に排出されるリンデンの量は99%以上削減される見込みである。[ 17 ] [ 23 ]

リンデンは時間の経過とともに、土壌、堆積物、水中で藻類、真菌、細菌によって有害性の低い物質に分解されますが、そのプロセスは比較的遅く、周囲の環境条件に依存します。[ 5 ]蜂蜜と蜜蝋に含まれるリンデンの残留量は、過去および現在の農薬の中で最も高く、ミツバチの健康に脅威を与え続けていると報告されています。[ 56 ]リンデンの環境残留による生態学的影響については、議論が続いています。

米国環境保護庁（EPA）は2002年に、リンデンが飲料水を安全とされるレベルを超えて汚染しているとは考えていないと結論付けた。[ 5 ]米国地質調査所のチームも1999年と2000年に同様の結論を出している。[ 57 ]リンデン系医薬品に関しては、EPAは公共水道に流入するリンデンの量を「排水」法で推定し、医薬品由来のリンデン濃度は「極めて低い」ため懸念すべきものではないと結論付けた。[ 19 ]

EPAは、公共水道での使用が許可され、飲用としても安全とされるリンデンの最大汚染物質濃度（MCL）を200 pptに設定している。[ 58 ]比較すると、カリフォルニア州はリンデンに対してより低い19 pptのMCLを課している。[ 32 ]しかし、カリフォルニア州の基準は、1988年に制定された時代遅れの国家水質基準に基づいており、その後EPAは2003年に980 pptに改訂した。[ 7 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] EPAは、この変更は「特に癌および癌以外のリスク評価の分野における、過去20年間の科学の著しい進歩」によるものだと述べた。[ 58 ] EPAは当時、リンデンのMCL基準を980pptに引き上げることを検討していたが、各州が既に設定されていた200pptのMCL制限値を下回るリンデン濃度を維持するのにほとんど困難がなかったため、この変更は実施されなかった。[ 58 ]現在、リンデンの法的に施行可能なMCL基準は200pptであり、リンデンの国の水質基準は980pptである。[ 58 ]

異性体

リンデンはヘキサクロロシクロヘキサンのガンマ異性体（γ-HCH）です。リンデン汚染の問題に加えて、HCHの他の異性体、すなわちα-HCHとβ-HCHに関する懸念もあります。これらはリンデンよりも毒性が著しく高く、殺虫作用を持たず、リンデン製造の副産物です。[ 5 ] 1940年代と1950年代、リンデン製造業者はこれらの異性体を野積みし、土壌と水の汚染を引き起こしました。その後、専門家を集めてこれらの場所の浄化と封じ込めに取り組む国際HCH・農薬フォーラムが設立されました。[ 53 ] [ 61 ]現代のリンデン製造基準には、廃棄異性体を「クラッキング」と呼ばれる処理と毒性の低い工業用化学物質への変換が含まれています。[ 5 ] [ 53 ]現在、リンデンの公衆衛生用途と農業需要の減少に対応するため、世界中で稼働している生産工場はわずか数カ所です。[ 17 ]リンデンは1970年代半ば以降米国では製造されていませんが、輸入は継続されています。

  • α-ヘキサクロロシクロヘキサン
    α-ヘキサクロロシクロヘキサン
  • β-ヘキサクロロシクロヘキサン
    β-ヘキサクロロシクロヘキサン

参照

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