GM2ガングリオシドーシス
病状
GM2ガングリオシドーシス
専門内分泌学 

GM2ガングリオシドーシスは、 β-ヘキソサミニダーゼという酵素の欠損によって引き起こされる3つの関連する遺伝性疾患のグループです。この酵素は、ガングリオシドと呼ばれる脂肪酸誘導体の生分解を触媒します。[1]これらの疾患は、テイ・サックス病、AB変異型、サンドホフ病という個別の病名でよく知られています。

β-ヘキソサミニダーゼは、リソソームに存在する重要な加水分解酵素で、脂質を分解します。β-ヘキソサミニダーゼが正常に機能しなくなると、脂質が脳の神経組織に蓄積し、問題を引き起こします。ガングリオシドは、脳の発達に伴い、幼少期に急速に生成され、生分解されます。まれな晩発型を除き、GM2ガングリオシドーシスは致命的です。[1]

これら3つの疾患はいずれも一般集団では稀です。テイ・サックス病は、 1960年代後半から1970年代初頭にかけてTSDの酵素検査が発見・開発され、遺伝医学における最初の「マススクリーニング」ツールの一つとなったため、公衆衛生モデルとして有名になりました。この検査は、すべての常染色体遺伝子疾患の理解と予防のための研究および公衆衛生モデルとなりました。[2] [3]

テイ・サックス病、AB変異型、サンドホフ病は、同じ代謝経路の不全を伴い、同じ転帰を示すため、一つの疾患として容易に定義できたかもしれません。多くの遺伝性疾患の分類と命名は歴史を反映しています。なぜなら、ほとんどの疾患は遺伝子診断が確立される以前に、生化学と病態生理学に基づいて最初に観察され、分類されたからです。しかし、3つのGM2ガングリオシドーシスは別々に発見され、命名されました。それぞれが、酵素の活性化に必要なサブユニットにおける、異なる分子的欠陥部位を表しています。

テイ・サックス病

テイ・サックス病は、まれな常染色体劣性遺伝性疾患で、神経細胞および精神的・身体的能力の進行性の劣化を引き起こします。生後6ヶ月頃から発症し、通常は4歳までに死に至ります。GM2ガングリオシドーシスの中で最も多くみられます。この疾患は、脳の神経細胞に有害な量の細胞膜ガングリオシドが蓄積することで発症し、最終的には細胞の早期死につながります。[4]

サンドホフ病

サンドホフ病は、脳と脊髄の神経細胞の進行性破壊を引き起こす、まれな常染色体劣性代謝疾患です。この疾患は、リソソーム酵素β-N-アセチルヘキソサミニダーゼAおよびBに重要な5番染色体HEXB遺伝子の変異によって引き起こされます。サンドホフ病は臨床的にテイ・サックス病と鑑別できません。最も一般的な乳児型サンドホフ病は、通常、幼児期までに死に至ります。[5]

AB変異体

GM2ガングリオシドーシス（AB型）は、脳と脊髄の神経細胞の進行性破壊を引き起こす、まれな常染色体劣性代謝疾患です。GM2A遺伝子の変異がAB型の原因となります。GM2A遺伝子は、GM2活性化因子と呼ばれるタンパク質の合成に必要な指示を与えます。このタンパク質は、 β-ヘキソサミニダーゼAの正常な機能に必要な補因子です。この疾患は通常、幼児期までに致死的となります。[6]

処理

GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）の治療には、承認された治療法はありません。[7] GM2ガングリオシドーシスに対する現在の標準治療は支持療法に限られており、適切な栄養と水分補給を目的としています。[8]

この支持療法は、GM2に罹患した人々の生活の質を大幅に改善する可能性があります。治療チームには、神経内科、呼吸器内科、消化器内科、精神科医、整形外科、栄養学、理学療法、作業療法の専門家が含まれる場合があります。[要出典]

N-アセチルロイシン

N-アセチルロイシンは経口投与される修飾アミノ酸であり、IntraBio Inc（オックスフォード、英国）によって複数の希少および一般的な神経疾患の新規治療薬として開発されている。[9]

N-アセチルロイシンは、GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）を含む様々な遺伝性疾患の治療薬として、米国食品医薬品局（ FDA）[10] 、欧州医薬品庁（ EMA ） [11]から複数の希少疾病用医薬品の指定を受けています。米国FDAは、IntraBioに対し、GM2ガングリオシドーシスの治療薬として、N-アセチルロイシンを希少小児疾患指定に指定しました。 [12]

テイ・サックス病とサンドホフ病の患者を対象とした慈悲使用研究では、GM2ガングリオシドーシスに対するN-アセチルロイシンによる治療の臨床効果が実証されています[13]   。これらの研究ではさらに、この治療は忍容性が高く、安全性プロファイルも良好であることが実証されています。[要出典]

GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）の治療に対するN-アセチル-L-ロイシンを検討する多国籍臨床試験が2019年に開始されました[14]。募集は継続中です。 

イントラバイオ社は、ニーマン・ピック病C型[15]および毛細血管拡張性運動失調症[16]の治療薬として、N-アセチル-L-ロイシンを用いた臨床試験も並行して実施しています。N-アセチル-ロイシンの今後の開発対象としては、レビー小体型認知症[17] 、筋萎縮 性側索硬化症、むずむず脚症候群、多発性硬化症、片頭痛[ 18]などが挙げられます。

参照

参考文献

  1. ^ ab マフラン DJ (1999-10-08)。 「GM2ガングリオシドーシスを引き起こす突然変異の生化学的影響」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1455 ( 2–3 ): 105–138 .土井: 10.1016/S0925-4439(99)00074-5。PMID  10571007。
  2. ^ O'Brien JS, Okada S, Chen A, Fillerup DL (1970). 「テイ・サックス病．血清ヘキサミニダーゼ法によるヘテロ接合体およびホモ接合体の検出」. New England Journal of Medicine . 283 (1): 15– 20. doi :10.1056/NEJM197007022830104. PMID  4986776.
  3. ^ Kaback MM (2001). 「20. テイ・サックス病のスクリーニングと予防：起源、最新情報、そして影響」.テイ・サックス病のスクリーニングと予防：起源、最新情報、そして影響. 遺伝学の進歩. 第44巻. pp.  253–65 . doi :10.1016/S0065-2660(01)44084-3. ISBN 978-0-12-017644-1. PMID  11596988。
  4. ^ 「ガングリオシドーシスのバイオマーカー：BioGM1/BioGM2（BioGM1/GM2）（BioGM1/BioGM2）」。ClinicalTrials.govアーカイブ。NIH米国国立医学図書館。 2021年5月2日閲覧。
  5. ^ 「サンドホフ病」Medline Plus、NIH、米国国立医学図書館。2021年5月2日閲覧。
  6. ^ Bley, Annette E. (2011年11月). 「乳児GM2ガングリオシドーシスの自然史」. Pediatrics . 128 (5): e1233 – e1241 . doi :10.1542/peds.2011-0078. PMC 3208966. PMID 22025593  .  
  7. ^ パターソン、マーク・C. (2013年1月1日). 「ガングリオシドーシス」.第174章 ガングリオシドーシス. 臨床神経学ハンドブック. 第113巻. エルゼビア. pp.  1707– 1708. doi :10.1016/B978-0-444-59565-2.00039-3. ISBN 978-0-444-59565-2. PMID  23622392 . 2024年10月12日閲覧.
  8. ^ Kaback, Michael M.; Desnick, Robert J. (1993). 「HEXA障害」. Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (編). ヘキソサミニダーゼA欠損症. ワシントン大学、シアトル. PMID  20301397. 2019年8月1日閲覧。 {{cite book}}:|work=無視されました (ヘルプ)
  9. ^ “IntraBio”. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
  10. ^ 「希少疾病用医薬品の指定と承認を検索」www.accessdata.fda.gov . 2019年8月1日閲覧。
  11. ^ 匿名 (2018年9月17日). 「EU/3/17/1949」.欧州医薬品庁. 2019年8月1日閲覧。
  12. ^ “IntraBio”. 2018年10月. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
  13. ^ “Tanganil in patients with tay-sachs and sandhoff”. Hand in Hand gegen Tay-Sachs und Sandhoff | in Deutschland eV (ドイツ語). 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年8月1日閲覧。
  14. ^ 「GM2ガングリオシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）に対するN-アセチル-L-ロイシン」clinicaltrials.gov . 2019年8月1日閲覧。
  15. ^ 「ニーマン・ピック病C型（NPC）に対するN-アセチル-L-ロイシン」clinicaltrials.gov . 2019年8月1日閲覧。
  16. ^ 「毛細血管拡張性運動失調症に対するN-アセチル-L-ロイシン」clinicaltrials.gov . 2019年8月1日閲覧。
  17. ^ “IntraBio”. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
  18. ^ Strupp, Michael; Bayer, Otmar; Feil, Katharina; Straube, Andreas (2019-02-01). 「アセチル-dl-ロイシンによる前兆の有無にかかわらず片頭痛の予防的治療：症例シリーズ」Journal of Neurology . 266 (2): 525– 529. doi :10.1007/s00415-018-9155-6. ISSN  1432-1459. PMID  30547273. S2CID  56148131.
  • GeneReview/NIH/UWのヘキソサミニダーゼA欠損症に関するエントリ
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