ガベスティネル

ガベスティネル

臨床データ
その他の名前	GV-150,526A
ATCコード	なし
識別子
IUPAC名 3-[( E )-3-アニリノ-3-オキソプロプ-1-エニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
CAS番号	153436-22-7^はい
PubChem CID	6450546
ケムスパイダー	4953148^北
ユニイ	318X4QY113
チェムブル	ChEMBL419045^北
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID90870012
化学および物理データ
式	C 18 H 12 Cl 2 N 2 O 3
モル質量	375.21  g·mol ^−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 OC(C1=C(/C=C/C(NC2=CC=CC=C2)=O)C3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3N1)=O
InChI InChI=1S/C18H12Cl2N2O3/c19-10-8-13(20)16-12(17(18(24)25)22-14(16)9 -10)6-7-15(23)21-11-4-2-1-3-5-11/h1-9,22H,(H,21,23)(H,24,25)/b7-6+^北 キー:WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N^北
^北はい （これは何ですか？）（確認）

ガベスティネル（GV-150,526 ）は、グラクソ・スミスクライン社が急性脳内出血の治療薬として開発した治験薬であり、2001年に行われた当時最大規模の脳卒中臨床試験で効果が見られなかった。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}

ガベスティネルはNMDA拮抗薬であり、多くのNMDA拮抗薬が結合するグルタミン酸部位ではなく、NMDA受容体複合体のグリシン部位に選択的に結合します。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

薬理学と毒物学

N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体はアミノ酸受容体であり、過剰刺激は細胞内Ca ²⁺濃度の上昇につながり、神経細胞に有害となる。脳卒中などの虚血性または低酸素性状態では、シナプス間隙におけるグルタミン酸濃度が上昇し、NMDA受容体を持続的に刺激する。ガベスチネルは、C-3位のインドール-2-カルボキシレートを不飽和側鎖に置換することで合成された。NMDA受容体のグリシン部位に高い親和性、選択性、および広い時間窓効果で結合するため、脳卒中治療における有効性の検証において関心を集めている。前臨床試験では、ガベスチネルは記憶、学習、および心血管系への有意な副作用を示さなかった。これらの副作用はNMDA拮抗薬で非常によく見られる。^{[ 6 ]}

臨床研究

ガベスティネルの安全性および忍容性を検討した第I相臨床試験では、有意な副作用は認められませんでした。第I相試験で決定された用量は、その後の第III相試験にも適用されました。^{[ 7 ]}しかし、その後実施された2つの大規模第III相試験において、ガベスティネルは虚血性脳卒中の治療に有効性を示さなかったことが示されました。^{[ 8 ]}

参考文献

1. Hauschildt E (2001年4月3日). 「急性脳卒中患者に対する早期ガベスチネル療法の有益性なし A DGReview of : 「急性脳卒中患者に対する神経保護におけるグリシン拮抗薬 GAIN Americas: 無作為化対照試験」Journal of the American Medical Association (JAMA)」 . PSL . 2014年12月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2014年12月9日閲覧。
2. Jeffrey S (2001年4月4日). 「GAIN Americas試験で、脳卒中における神経保護剤の有効性は再び示されなかった」 Medscape News .
3. Chopra B, Chazot PL, Stephenson FA (2000年5月). 「2種類の新規グリシン部位拮抗薬のクローン化NMDA受容体への結合特性：2種類の拮抗薬の薬理学的クラスの証拠」 . British Journal of Pharmacology . 130 (1): 65– 72. doi : 10.1038/sj.bjp.0703298 . PMC 1572047. PMID 10780999 .  
4. Ikonomidou C, Turski L (2002年10月). 「NMDA受容体拮抗薬はなぜ脳卒中および外傷性脳損傷の臨床試験で失敗したのか？」The Lancet. Neurology . 1 (6): 383–6 . doi : 10.1016/s1474-4422(02) 00164-3 . PMID 12849400. S2CID 31477519 .  
5. Hoyte L, Barber PA, Buchan AM, Hill MD (2004年3月). 「虚血性脳卒中に対するNMDA拮抗薬の興隆と衰退」Current Molecular Medicine 4 ( 2): 131–6 . doi : 10.2174/1566524043479248 . PMID 15032709 . 
6. ボルディ F、ムニャイーニ M、テロン A、バーナビー R、レッジャーニ A (2000 年 6 月)。「GV150526: 神経保護剤」。CNS 医薬品レビュー。6 (2): 135–52 .土井: 10.1111/j.1527-3458.2000.tb00142.x。
7. Dyker AG, Lees KR (1999年5月). 「急性脳卒中患者におけるGV150526（N-メチル-D-アスパラギン酸受容体グリシン部位拮抗薬）の安全性と忍容性」 . Stroke . 30 (5): 986–92 . doi : 10.1161/01.str.30.5.986 . PMID 10229732 . 
8. Haley EC, Thompson JL, Levin B, Davis S, Lees KR, Pittman JG, DeRosa JT, Ordronneau P, Brown DL, Sacco RL (2005年5月). 「ガベスティネルは急性脳出血後の転帰を改善しない：GAIN InternationalおよびGAIN Americas研究の分析」 . Stroke . 36 (5): 1006–10 . doi : 10.1161/01.STR.0000163053.77982.8d . PMID 15831831 .