ゲルダナマイシン

ゲルダナマイシン
名前
	IUPAC名 (4 E ,6 Z ,8 S ,9 S ,10 E ,12 S ,13 R ,14 S ,16 R )-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタエン-9-イルカルバメート
識別子
CAS番号	30562-34-6 はい;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:5292 はい;
チェムブル	ChEMBL278315 はい;
ケムスパイダー	10272739 はい;
ドラッグバンク	DB02424 はい;
PubChem CID	5288382;
ユニイ	Z3K3VJ16KU はい;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID7042691;
	InChI InChI=1S/C29H40N2O9/c1-15-11-19-25(34)20(14-21(32)27(19)39-7)3 1-28(35)16(2)9-8-10-22(37-5)26(40-29(30)36)18(4)13-17(3)24(33)2 3(12-15)38-6/h8-10,13-15,17,22-24,26,33H,11-12H2,1-7H3,(H2,30,36)(H,31,35)/b10-8-,16-9+,18-13+/t15-,17+,22+,23+,24-,26+/m1/s1 はいキー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N はい; InChI=1S/C29H40N2O9/c1-15-11-19-25(34)20(14-21(32)27(19)39-7)3 1-28(35)16(2)9-8-10-22(37-5)26(40-29(30)36)18(4)13-17(3)24(33)2 3(12-15)38-6/h8-10,13-15,17,22-24,26,33H,11-12H2,1-7H3,(H2,30,36)(H,31,35)/b10-8-,16-9+,18-13+/t15-,17+,22+,23+,24-,26+/m1/s1 キー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZBP; キー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N;
	笑顔 NC(=O)O[C@H]1C(/C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)C\C2=C(/OC)C(=O)\C=C(\NC(=O)C(\C)=C\C=C/[C@@H]1OC)C2=O;
プロパティ
化学式	C 29 H 40 N 2 O 9
モル質量	560.64グラム/モル
外観	金黄色の微細結晶粉末
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。はい検証する（何ですか？）はい北情報ボックスの参照

化合物

ゲルダナマイシンは、1,4-ベンゾキノンアンサマイシン系の抗腫瘍抗生物質で、 Hsp90（熱ショックタンパク質90）の特殊なADP/ATP結合ポケットに結合してHsp90の機能を阻害します。 ^{[1] HSP90クライアントタンパク質は、細胞周期、細胞増殖、細胞生存、}アポトーシス、血管新生、腫瘍形成の調節において重要な役割を果たします。^[2]

ゲルダナマイシンは、 v-Src、Bcr-Abl、p53、ERBB2など、腫瘍細胞で変異または過剰発現しているタンパク質の分解を誘導します。この効果はHSP90を介して媒介されます。強力な抗腫瘍活性を有するにもかかわらず、ゲルダナマイシンは肝毒性など、候補薬としてはいくつかの大きな欠点を有しています。さらに、Jilaniらは、ゲルダナマイシンが生理的濃度下で赤血球のアポトーシスを誘導することを報告しています。^[4]これらの副作用から、ゲルダナマイシン類似体、特に17位に誘導体を含む類似体が開発されました。

生合成

ゲルダナマイシンは、もともとストレプトマイセス・ヒグロスコピカスという生物から発見されました。^{[5]ゲルダナマイシンは、I型}ポリケチド合成酵素によって合成される大環状ポリケチドです。gelA、gelB、gelC遺伝子は、ポリケチド合成酵素をコードしています。PKSにはまず3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（AHBA）がロードされます。次に、マロニルCoA、メチルマロニルCoA、メトキシマロニルCoAを利用して、前駆体分子であるプロゲルダナマイシンが合成されます。^{[6]この前駆体は、水酸化、}O-メチル化、カルバモイル化、酸化といった酵素的および非酵素的な処理段階を経て、活性分子であるゲルダナマイシンを生成します。^[7]

注記

^ Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgard, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). 「抗生物質ラジシコールはHsp90のN末端ドメインに結合し、ゲルダナマイシンと重要な生物学的活性を共有する」. Cell Stress & Chaperones . 3 (2): 100– 108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (2025年7月12日現在非アクティブ). PMC 312953. PMID 9672245 .{{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2025年7月時点で非アクティブです（リンク）
^ Wayne, N.; Mishra, P.; Bolon, DN (2011). 「Hsp90とクライアントタンパク質の成熟」.分子シャペロン. Methods Mol Biol. Vol. 787. pp. 33– 44. doi :10.1007/978-1-61779-295-3_3. ISBN 978-1-61779-294-6. PMC 5078872 . PMID 21898225 .
^ Stebbins, CE; Russo, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). 「Hsp90-ゲルダナマイシン複合体の結晶構造：抗腫瘍剤によるタンパク質シャペロンの標的化」. Cell . 89 (2): 239– 250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479. S2CID 5253110.
^ Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florian (2013). 「ゲルダナマイシン誘導性ホスファチジルセリン赤血球膜転座」Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600– 1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID 24335345.
^ He, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). 「Streptomyces hygroscopicus 17997におけるゲルダナマイシン生合成に関連するAHBA生合成遺伝子の同定」Current Microbiology . 52 (3): 197– 203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.
^ Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O.; Lee, K.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). 「ゲルダナマイシン類似体の最適化のための合理的な生合成工学」. ChemBioChem . 10 (7): 1243– 1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.
^ Lee, D.; Lee, K.; Cai, XF; Dat, NT; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). 「熱ショックタンパク質90阻害剤ゲルダナマイシンの生合成：ベンゾキノン部位の形成に関する新たな知見」ChemBioChem . 7 (2): 246– 248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.

参考文献

Bedin, M.; Gaben, AM; Saucier, CC; Mester, J. (2004). 「HSP90シャペロン活性阻害剤であるゲルダナマイシンはMAPK非依存性細胞周期停止を誘導する」International Journal of Cancer . 109 (5): 643– 652. doi : 10.1002/ijc.20010 . PMID 14999769. S2CID 39451213.

外部リンク

ゲルダナマイシン、17AAG、17DMAGに関する包括的なレビュー 2007年7月28日アーカイブ、Wayback Machine
^{[永久リンク切れ]} Fermentekのゲルダナマイシン
医薬品研究イノベーションセンターのゲルダナマイシン
PDB内のタンパク質に結合したゲルダナマイシン

[1] Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgard, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). 「抗生物質ラジシコールはHsp90のN末端ドメインに結合し、ゲルダナマイシンと重要な生物学的活性を共有する」. Cell Stress & Chaperones . 3 (2): 100– 108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (2025年7月12日現在非アクティブ). PMC 312953. PMID 9672245 .{{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2025年7月時点で非アクティブです（リンク）

[2] Wayne, N.; Mishra, P.; Bolon, DN (2011). 「Hsp90とクライアントタンパク質の成熟」.分子シャペロン. Methods Mol Biol. Vol. 787. pp. 33– 44. doi :10.1007/978-1-61779-295-3_3. ISBN 978-1-61779-294-6. PMC 5078872 . PMID 21898225 .

[3] Stebbins, CE; Russo, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). 「Hsp90-ゲルダナマイシン複合体の結晶構造：抗腫瘍剤によるタンパク質シャペロンの標的化」. Cell . 89 (2): 239– 250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479. S2CID 5253110.

[4] Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florian (2013). 「ゲルダナマイシン誘導性ホスファチジルセリン赤血球膜転座」Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600– 1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID 24335345.

[5] He, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). 「Streptomyces hygroscopicus 17997におけるゲルダナマイシン生合成に関連するAHBA生合成遺伝子の同定」Current Microbiology . 52 (3): 197– 203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.

[6] Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O.; Lee, K.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). 「ゲルダナマイシン類似体の最適化のための合理的な生合成工学」. ChemBioChem . 10 (7): 1243– 1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.

[7] Lee, D.; Lee, K.; Cai, XF; Dat, NT; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). 「熱ショックタンパク質90阻害剤ゲルダナマイシンの生合成：ベンゾキノン部位の形成に関する新たな知見」ChemBioChem . 7 (2): 246– 248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.