ゲルセミネ
化合物
医薬品化合物
ゲルセミネ
ゲルセミミン（ゲルセミン）、インドールアルカロイド
臨床データ
ATCコード
  • なし
識別子
  • 3-エテニル-1-メチル-2,3,3a,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1h,5h-スピロ[3,8,5-(エタン[1,1,2]トリイル)オキセピノ[4,5-b]ピロール-4,3'-インドール]-2'(1'h)-オン
CAS番号
  • 509-15-9
PubChem CID
  • 279057
ケムスパイダー
  • 4536577
ユニイ
  • 5Y13A78Z72
化学および物理データ
式C 20 H 22 N 2 O 2
モル質量322.408  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CN1C(C2CO3)[C@@H]4[C@]5(C(C=CC=C6)=C6NC5=O)[C@H]3C[C@H]2[C@]4(C=C)C1
  • InChI=1S/C20H22N2O2/c1-3-19-10-22(2)16-11-9-24-15(8-13(11)19)20(17(16)19)12-6-4-5-7-14(1 2)21-18(20)23/h3-7,11,13,15-17H,1,8-10H2,2H3,(H,21,23)/t11-,13+,15+,16+,17-,19-,20-/m0/s1
  • キー:NFYYATWFXNPTRM-QJICHLCESA-N

ゲルセミン（C 20 H 22 N 2 O 2）は、亜熱帯アメリカ、熱帯アメリカ、東南アジア原産のゲルセミウム属の顕花植物から単離されたインドールアルカロイドで、麻痺剤として作用する毒性の高い化合物であり、曝露すると死に至る可能性があります。ゲルセミンは、哺乳類のグリシン受容体のアゴニストとして一般的に強力な活性を有し、その活性化は塩化物イオン流入後のニューロンにおける抑制性シナプス後電位を引き起こし、全身的には様々な強度と有害な効果を伴う筋弛緩を引き起こします。その危険性と毒性にもかかわらず、最近の薬理学的研究では、この化合物の生物学的活性が、異物または食事誘発性酸化ストレス、不安症などの治療薬開発の機会を提供する可能性があることが示唆されており、ゲルセミンの有益な効果を利用するためのより安全な誘導体や類似体を特定する研究が進行中です。[1] [2]

天然資源

濃い緑の葉と多数の明るい黄色の花が咲き、トレリスに登っている植物の写真。
ゲルセミム属の植物の一例。ゲルセミム・セムペルビレンス（Gelsemium sempervirens）はアメリカ大陸が主な産地である。[3] [4]

ゲルセミンは、亜熱帯から熱帯の顕花植物であるゲルセミウム属（ Gelsemiaceae科）に存在し、単離することができる。この属には2014年現在5種が含まれており、基準種のG. sempervirens Ait. はアメリカ大陸に、G. elegans Benth. は中国と東アジアに広く分布している。[3] [4]アメリカ大陸の種であるG. sempervirensには、イエロージャスミンまたはカロライナジャスミン（ジェサミン）、ゲルセミウム、イブニングトランペットフラワー、ウッドバインなど、多くの一般名がある。[5] [6]この植物属は、亜熱帯および熱帯アメリカ大陸（メキシコ、ホンジュラス、グアテマラ、ベリーズなど）[4]のほか、中国と東南アジアが原産である。 [4]この種は「芳香性の強い黄色い花」で珍重されており、17世紀半ばから（ヨーロッパで）栽培されてきました。[4]アメリカ合衆国の南東部および中南部の州で見られ、[5]温暖な地域では庭木として利用され、アーバーや壁を覆うように仕立てることができます（画像参照）。[7]

この属の草本植物のすべての部分と滲出液（樹液と蜜を含む）には、ゲルセミンと関連化合物[8]、さらに様々なアルカロイドやその他の天然物質が含まれていると考えられています[3] 。特にこの植物の草本植物には、いくつかの有毒アルカロイドが含まれていることが知られており、一般的に家畜や人間にとって有毒であることが知られています[4] 。

化学

ゲルセミンの番号

ゲルセミンは1870年にG. sempervirens Ait.から単離された。 [9] [10]化学式はC 20 H 22 N 2 O 2と決定され、分子量は322.44 g/molである。[11]その構造は、X線結晶構造解析と核磁気共鳴（NMR）分光法によって、1959年にコンロイとチャクラバーティによって最終的に決定された。[12] [9] [10]

これはモノテルペノイド型のインドールアルカロイドであり[13]、同じ天然源から存在する天然物ゲルセミニンの近縁種です[8] 。ゲルセミニン類のアルカロイドは、この属の植物から単離された多種多様なアルカロイドやその他の天然物の一部です[3] 。

ストリクトシジンとその前駆体、線角度表示。3α ( S )-ストリクトシジン（イソビンコシド）は、ゲルセミンの生合成経路における重要な中間体であり、本質的にすべてのモノテルペノイドインドールアルカロイドの共通の前駆体である。ストリクトシジンは、トリプタミンとセコロガニン（後者はテルペンであり、最終的にはメバロン酸から誘導される）

1998 年現在、ゲルセミンの生合成は、基本的にすべてのモノテルペノイドインドールアルカロイドの共通前駆体である3α( S )-ストリクトシジン(イソビンコシド) から進行すると考えられており、それ自体はメバロン酸由来のセコロガニンとトリプタミンから直接誘導されます。[14] [13] : p. 629 ストリクトシジンからは、クミシン (アクアミジン)、クミジン、ボバシンジオール、無水ボバシンジオール、およびゲルセニジン (ヒトチエニン型) を含む 5 つの中間体を経て生合成が進行します。[13] : p. 629  [15]関連アルカロイドのクミンとゲルセミシンもこの経路から誘導されます (クミンは無水ボバシンジオールから酸化と転位を経て、ゲルセミシンはゲルセミン自体から芳香族酸化と O-メチル化を経て生成[13] : p. 629  [15] : p. 132ff  化学合成（天然物合成、研究、全合成）については、以下の別のセクションを参照してください。

生物学的活性の概要

ゲルセミンの特定の作用については、以下のセクション全体が割かれています。ゲルセミンは毒性の高い化合物であり、曝露すると麻痺や死に至る可能性があることに留意してください。ゲルセミンはグリシン受容体作動薬として作用し、これらの受容体の一部に対する結合親和性が、天然の作動薬であるグリシンよりも著しく高いことが報告されています。さらに、モデル動物（ラット、ウサギ）において、異物または食事誘発性酸化ストレスに関連する経路／システム、および不安症などの症状の治療に効果があることが示されています。

歴史

ゲルシミウム抽出物、そして間接的にゲルセミンは、100年以上にわたり真剣な科学的研究の対象となってきました。医学的観点から見ると、19世紀後半、イギリスの医師たちはゲルセミウムチンキ剤を神経痛の治療に使用しました。医師として修行を積んだ著名な作家アーサー・コナン・ドイルは、こうした治療法の成功を目の当たりにした後、「この薬をどこまで服用できるか、そして過剰摂取の主な症状はどのようなものか」を確かめるため、チンキ剤を毎日少しずつ摂取し、この研究に関する最初の論文を英国医学雑誌に発表しました。[16] [一次資料]化学の観点から見ると、1910年12月に開催されたアメリカ化学会薬化学部会で発表された論文の中に、LEセイヤーによる「ゲルセミウムの分析」が挙げられています。[17] [一次資料]

作用機序

ゲルセミンはグリシン受容体（GlyR）の作動薬であり、研究対象となったこの受容体に対する親和性はグリシンよりもはるかに高い。[18]これらの受容体はリガンド依存性イオンチャネルであり、様々な生理学的プロセスに影響を及ぼす。グリシン受容体が5つの作動薬結合部位のうち少なくとも2つに作動薬が結合して活性化されると、塩化物イオンがニューロン内に入る。これにより抑制性シナプス後電位が生じ、全身的に筋弛緩につながる。[19] [20]

毒性と毒物学

マウスでは、LD 50が56 mg/kg（腹腔内）[21]、最小致死量（LD Lo ）が0.1-0.12 mg/kg（静脈内） [22]であることが示されています。ウサギでは、LD Loは0.05-0.06 mg/kg（静脈内） [22]でした。カエルでは、LD Loは20-30 mg/kg（皮下）[22]でした。イヌでは、LD Loは0.5-1.0 mg/kg（静脈内）[22]でした。

この植物の樹液は敏感な人に皮膚刺激を引き起こす可能性があり、また、花を吸入するだけで人体に中毒を引き起こす可能性があるという報告もある（下記参照、同様にそのような花で昆虫が死ぬという報告もある）。[4]

この植物の草本には数種類の毒性アルカロイドが含まれていることが知られており、豚に与えられたという報告もあるが、家畜や他の動物が葉を食べると堕胎薬や致死性の毒となることが一般的に考えられている。[4]また、ボルネオ島などでは魚毒としても使用されていたとの報告もある。[4]

ヒトの中毒例は小児および成人で知られており、成人の場合は偶発的および意図的な中毒の両方がある。ヒトでは低用量では、グリシン受容体でのゲルセミンの作用によって誘発される抑制性シナプス後電位により、吐き気、下痢、および不随意筋制御の喪失による筋痙攣が起こる可能性がある。高用量では、視力障害または失明、麻痺、および死亡が起こる可能性がある。[要出典] G. sempervirensの花をスイカズラと間違えて花の蜜を吸った子供が中毒を起こしたことがある。また、その摂取はミツバチ（マルハナバチではない）の死亡にも関連している（例：米国南東部）。[23] [要ページ] [4] [24]中国、ベトナム、ボルネオでは、自殺の毒として、摂取または喫煙によって使用されたと報告されている。[4]

処理

ゲルセミンは毒性が強く、解毒剤がないために致死的となる可能性のある物質ですが、低用量中毒であれば症状を管理できます。経口摂取の場合は、摂取後約1時間以内に胃洗浄を行います。その後、活性炭を投与して消化管内の遊離毒素を結合させ、吸収を阻害します。また、発作を抑えるためにベンゾジアゼピンまたはフェノバルビタールが一般的に投与され、徐脈の治療にはアトロピンが使用されることもあります。電解質と栄養素のレベルはモニタリングと管理が行われます。[11]

皮膚に付着した場合は、皮膚の損傷を防ぐために、石鹸と水で15分間洗い流してください。[11]

ゲルセミン中毒の影響を逆転させる治療法は今のところ存在しないが、ラットを対象とした予備研究では、ストリキニーネはグリシン受容体に対する拮抗作用により、ゲルセミン中毒に関連するアロプレグナノロン産生の増加などのいくつかの下流効果を打ち消すため、治療への応用が期待できることが示唆されている。[25] [19]

化学合成

ゲルセミンの化学合成は、アルカロイド類の中での位置づけと複雑な構造（7つの連続した立体中心と6つの環）から、1990年代初頭から活発な関心を集めてきました。[9] [12]生合成の全メカニズムはまだ研究中ですが、多くの研究グループが化学的手段を用いてゲルセミンの合成に成功しています。[12] [26] [27]ゲルセミンの最初のラセミ体全合成は1994年にWN Speckampらのグループによって行われ、最初の収率は驚異的な0.83%でした（2014年以前の収率は0.02～1.2%でした）。[28] [9] [29]

文献ではさらに 8 件の全合成が報告されており、1994 年の AP Johnson、1996 年と 2000 年の T. Fukuyama、1997 年の DJ Hart、1999 年の LE Overman、2002 年の SJ Danishefsky、および 2012 年の Y. Qin の各グループによるもので、後者の Fukuyama グループによる合成 (31 ステップ、0.86%) と Qin グループによる合成 (25 ステップ、1%) は非対称でした。[30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [9] 2015年には、中国のFG QiuグループとH. Zhaiグループによる有機触媒ディールス・アルダー法を用いたさらなる不斉合成が報告され、驚くべき12段階の合成と5%の収率を報告した。[9]追加の合成手法については、Fleming、Stork、Penkett、Pearson、Aubé、Vanderwal、Simpkinsなどの著名な科学者によって議論された。[37]

WN Speckamp によるゲルセミンの初のラセミ全合成の反応図。

潜在的な医療用途

現代の医療機器

薬理学的研究では、ゲルセミンの作用が不安症の治療や酸化ストレスに関連する疾患の治療に潜在的可能性を示唆しています。さらに、ゲルセミンは抗炎症作用と抗がん作用を持つことも知られています。ゲルセミンの最近の研究では、ゲルセミンの有益な効果を安全に利用できるよう、より安全なゲルセミンの類似体や誘導体の開発を目指した研究が行われています。[要出典]

ゲルセミウム・センペルビレンス由来の製剤に確認されている抗不安作用は、主にその製剤に含まれるゲルセミンによるものと考えられている。[38] [検証が必要]ラットを用いた研究によると、ジアゼパムによる治療と比較した場合、ゲルセミンの使用は潜在的に効果的であると報告されている。[39] [一次情報源]

ゲルセミンは酸化ストレスに対する保護効果を有する可能性が示唆されている。小規模ラットを用いた研究では、シスプラチンのオフターゲット効果（活性酸素種生成経路の誘導に起因する腎毒性。これは癌治療におけるシスプラチンの使用に影響を与える要因である）が検討され、ゲルセミンはシスプラチン誘発性のDNA損傷、および酸化メカニズムによる全般的な損傷を有意に軽減することが明らかになった。キサンチンオキシダーゼおよび脂質過酸化活性の阻害に加え、「酵素性および非酵素性の抗酸化物質の産生および／または活性の増加」が認められた。[40] [一次情報源] [より良い情報源が必要]

小規模なウサギ実験において、ゲルセミンの投与が食事誘発性高脂血症に関連するパラメータに及ぼす影響が検討されました。ゲルセミンは、高脂血症に関連する脂質プロファイルパラメータを有意に改善するとともに、「用量依存的に高脂血症誘発性酸化ストレスを減少させる」ことが観察されました。これは、関連する代謝物および酵素活性の変化によって決定されました。これらの結果を総合すると、高脂肪食を摂取した動物にゲルセミンのサプリメントを投与することで、高脂肪食の影響を逆転させ、そのような食事に起因する酸化ストレスから組織を保護するのに役立つ可能性があると研究者らは結論付けました。[41] [一次情報源] [より適切な情報源が必要]

ゲルセミンは抗炎症作用を持つことが観察されている。[要説明] [40] [一次情報源] [より良い情報源が必要]

ゲルセミンは抗癌作用を持つことが観察されている。[要説明] [40] [一次情報源] [より良い情報源が必要]

伝統的な医療用途

ゲルセミンの原料となる植物、ゲルセミウム・センペルビレンス（Gelsemium sempervirens）の製剤は、ゲルセミウムチンキ剤などを通して、様々な病気の治療に用いられてきました。[要出典]ニキビ、不安、耳痛、片頭痛、そしてより一般的には炎症反応を伴う疾患、そして神経機能異常（麻痺、チクチクする感覚、神経痛など）の治療にも用いられています。[42] [より適切な出典が必要] [一次情報源] [信頼できない出典]

ゲルセミンは、1927年のアガサ・クリスティの小説『名探偵ポアロ』の中で、「黄色いジャスミン」という形で間接的に使われており、この天然製剤の注射が登場人物のペインター氏を殺すために使われている。[43] [要ページ]その後、2013年にはITVシリーズ『名探偵ポアロ』のシーズン13で、スティーヴン・ペインター（スティーヴン・ペイシー演じる）が焼き殺される前に動けなくするためにゲルセミンとして直接使われ、神経科学者の研究員であるマダム・オリヴィエ（パトリシア・ホッジ演じる）が関与していることが示唆された。また、誘拐されたオリヴィエともう一人の登場人物を麻痺させて動けなくするためにも直接使われている。[44]

『ハウス・オブ・カード』シーズン5第12話で、ジェーン・デイビスはクレア・アンダーウッドに頭痛薬としてジェルセミンを勧めますが、2滴だけ使うように注意します。その後、クレアはそのジェルセミンを恋人のトム・イェーツに内緒で飲み物に混ぜ、殺害します。[45]

iZombieシーズン3の第9話では、被害者はゲルセミンによって毒殺される。[46]

参照

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さらに読む

  • Jin GL, Su YP, Liu M, Xu Y, Yang J, Liao KJ, Yu CX (2014年2月). 「ゲルセミウム属（ゲルセミア科、リンドウ目）の薬用植物 ― 植物化学、薬理学、毒性学、そして伝統的利用に関するレビュー」. Journal of Ethnopharmacology . 152 (1): 33– 52. doi :10.1016/j.jep.2014.01.003. PMID  24434844.
  • Patte-Mensah C, Meyer L, Taleb O, Mensah-Nyagan AG (2014年2月). 「神経障害性疼痛の安全かつ効果的な治療におけるアロプレグナノロンの潜在的役割」. Progress in Neurobiology . 113 (2月): 70– 78. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. PMID  23948490. S2CID  207407077.
  • Dutt V, Thakur S, Dhar VJ, Sharma A (2010年7月). 「ゲルセミウム属：最新情報」.薬理学レビュー. 4 (8): 185– 194. doi : 10.4103/0973-7847.70916 . PMC  3249920. PMID  22228960 .
  • Zhang JY, Wang YX (2015年1月). 「ゲルセミウム鎮痛薬と脊髄グリシン受容体/アロプレグナノロン経路」. Fitoterapia . 100 (C, 11月): 35– 43. doi :10.1016/j.fitote.2014.11.002. PMID  25447163.
  • Brower J (2014年8月12日)、ゲルセミウムとサー・アーサー・コナン・ドイル、自害者、自然の毒
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