不妊症の遺伝学

人間のカップルの約 10～15% は不妊症で、妊娠することができません。これらのケースの約半数では、根本的な原因は男性に関連しています。男性不妊症の根本的な原因要因としては、環境毒素、視床下部・下垂体疾患などの全身性疾患、精巣がん、生殖細胞 無形成症などが挙げられます。異数性や単一遺伝子変異などの遺伝要因も男性不妊症の一因となっています。非閉塞性無精子症または乏精子症の患者では、 Y 染色体長腕の微小欠失や染色体異常が見られ、頻度はそれぞれ 9.7% と 13% です。人間の男性不妊症の大部分は、一次または二次精子形成、精子の質と機能に関与する遺伝子の変異が原因であると推定されています。単一遺伝子欠陥は、この分野で行われるほとんどの研究の焦点となっています。[1] [2]

NR5A1遺伝子変異は男性不妊症と関連しており、これらの変異が不妊症の原因となる可能性を示唆しています。しかしながら、これらの変異は単独では大きな影響を及ぼさず、環境因子や他のゲノム変異といった他の因子との相互作用によってのみ男性不妊症に寄与している可能性もあります。[3]逆に、他のアレルの存在は、機能障害のあるNR5A1タンパク質の表現型への影響を軽減し、異常な表現型の発現を減弱させ、男性不妊症のみを発症させる可能性があります。

核受容体サブファミリー5グループAメンバー1（NR5A1）は、SF1またはAd4BP（MIM 184757）としても知られ、 9番染色体長腕（9q33.3）に位置しています。NR5A1は、シトクロムP450ステロイド水酸化酵素ファミリーの共通制御因子の探索中に初めて同定されたオーファン核受容体です。この受容体は、生殖、ステロイド生成、雄の性分化に関与する一連の遺伝子の極めて重要な転写制御因子であり、両性の副腎形成にも重要な役割を果たしています。NR5A1は、保存された上流制御エレメントに結合することでミュラー管抑制物質を制御し、ミュラー管退縮を介して哺乳類の性決定プロセスに直接関与しています。マウスにおけるNR5A1（Ftzf1）の標的破壊は、性腺および副腎無形成症、ミュラー管構造の残存、ならびに視床下部および下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞の異常を引き起こす。ヘテロ接合体動物は、副腎ストレス反応障害や精巣サイズの縮小といった軽度の表現型を示す。ヒトにおいて、NR5A1変異は、46, XY核型、性分化疾患（DSD）、ミュラー管構造、および原発性副腎不全（MIM 612965）を有する患者において初めて報告された。その後、46, XY核型、性器の形態異常、性腺形成不全を呈する7名の患者において、ヘテロ接合体NR5A1変異が報告されたが、副腎機能不全は認められなかった。その後の研究により、46,XY核型の患者におけるNR5A1遺伝子の変異は、重度のアンドロゲン産生低下を引き起こすものの、副腎機能不全を示さないことが確認され、NR5A1の動的かつ用量依存的な作用が確立されました。その後の研究により、NR5A1ヘテロ接合変異は原発性卵巣機能不全（MIM 612964）を引き起こすことが明らかになりました。[4] [5] [6] [7]

NR5A1の生殖能力と不妊症における新たな役割

最近、NR5A1遺伝子変異がヒト男性不妊症と関連付けられました（MIM 613957）。これらの発見により、ヒトで報告されているNR5A1遺伝子変異の数が大幅に増加し、原発性副腎不全を伴う46,XY性転換から男性不妊症まで、幅広い表現型の特徴を持つ患者にNR5A1遺伝子変異が見られることが示されました。Bashambooら（2010）は、非閉塞性不妊症男性（非コーカサス系混血、n = 315）を対象とした研究を初めて実施し、NR5A1遺伝子におけるすべてのミスセンス変異が4%の頻度で報告されました。ミスセンス変異の機能的研究により、NR5A1応答性標的遺伝子の転写活性化が損なわれていることが明らかになりました。その後、計算解析により、男性不妊症に関連し、その原因である可能性が最も高い3つのミスセンス変異が特定されました。[8]この研究では、変異頻度は1%未満（コーカサス系 ドイツ人、n = 488）であることが示された。[8]別の研究では、NR5A1のコード配列が、特徴がよく解明されている90人のイラン人特発性無精子症不妊男性と112人の妊娠可能な男性からなるコホートで解析された。[9] NR5A1のヘテロ接合性変異は、90例中2例（2.2%）で発見された。[9]これら2人の患者は、NR5A1タンパク質のヒンジ領域（p.P97T）とリガンド結合ドメイン（p.E237K）内にミスセンス変異を有していた。[9]

小さな過剰マーカー染色体と不妊症

小型過剰マーカー染色体（sSMC）は、事実上あらゆる他の染色体の一部から構成される余分な染色体です。定義上、sSMCは20番染色体よりも小さい染色体です。sSMCは通常、親の卵子、精子、または接合子のいずれかに異常な染色体イベントが発生した結果として発生しますが、まれに、sSMCの保因者である親から直接受け継がれる場合もあります。[10] sSMCは不妊症全体の0.125%に発生し、[11]男性では7.5倍多く発生し、[11]女性では卵巣不全と関連することがよくあります。[12]不妊症に関連するsSMCは、事実上あらゆる他の染色体の一部から構成される可能性があります。これらの sSMC のうち、遺伝物質が特定されているのはごくわずかですが、特定されているものには、次のものが含まれます。a ) 15 番染色体短腕の バンド11.1 ((15)q11.1 と表記) (この sSMC は早発卵巣不全と関連しています)。b ) 13 番染色体短腕のバンド ll.2 ((13)q11.2 と表記) (この sSMC は乏精子症 (つまり、乏精子症[精子数が少ない]、奇形精子症[形状が異常な精子が存在する]、および無力精子症 [精子の運動性が低下している])。[12] c) 14番染色体短腕のバンド11（(14)q11.1と表記）（このsCMCは、他に特徴づけられない不妊症と関連している。d ) 22番染色体短腕のバンド11（(22)q11と表記）（このsSMCは、反復流産と関連している。）[13]

参照

参考文献

  1. ^ Matzuk, Martin M; Lamb, Dolores J (2008年11月6日). 「不妊症の生物学：研究の進歩と臨床上の課題」. Nature Medicine . 14 (11): 1197–1213 . doi :10.1038/nm.f.1895. PMC  3786590. PMID  18989307 .
  2. ^ ネブラスカ州スカッケベック;ギワークスマン、A.デ・クレッツァー、D. (1994 年 6 月)。 「男性不妊症の病因と管理」。ランセット。343 (8911): 1473 ～ 1479 年。土井:10.1016/S0140-6736(94)92586-0。PMID  7911182。S2CID 206007969  。
  3. ^ Dr. Sumeet, K (2024年1月20日). 「遺伝学と不妊症：失恋から希望へ」GenesWellness . 2024年2月15日閲覧。
  4. ^ McLachlan, Robert I.; O'Bryan, Moira K. (2010年3月). 「不妊男性の遺伝子検査の最新状況」. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 95 (3): 1013– 1024. doi : 10.1210/jc.2009-1925 . PMID  20089613.
  5. ^ Shen, Wen-Hui; Moore, Chris CD; Ikeda, Yayoi; Parker, Keith L.; I​​ngraham, Holly A. (1994年6月). 「核内受容体ステロイド生成因子1はミュラー管阻害物質遺伝子を制御する：性決定カスケードとの関連」. Cell . 77 (5): 651– 661. doi :10.1016/0092-8674(94)90050-7. PMID  8205615. S2CID  13364008.
  6. ^ ロレンソ、ディアナ;ブラウナー、ラジャ。リン、リン。デ・ペルディゴ、アランツァズ。ジョルジュ・ウェリハ。ムレサン、ミハエラ。ブージェナ、ラディア。ゲラ・ジュニア、ギル。マシエル・ゲッラ、アンドレア・T.アーチャーマン、ジョン C.マッケルリービー、ケン。バシャンブー、アヌ (2009 年 3 月 19 日)。 「卵巣機能不全に関連するNR5A1の変異」。ニューイングランド医学ジャーナル。360 (12): 1200–1210。土井:10.1056/NEJMoa0806228。PMC 2778147。PMID  19246354。 
  7. ^ バシャンブー、アヌ;フェラス・デ・スーザ、ブルーノ。ロレンソ、ディアナ。リン、リン。セビレ、ニール・J。モンジャン、デビー。ビニョン・トパロビッチ、ジョエル。マンデルバウム、ジャクリーン。シフロワ、ジャン・ピエール。クリスティン・メートル、ソフィー。ラダクリシュナ、ウッパラ。ロウバ、ハッサン。ラヴェル、セリア。シーラー、ヤコブ。アーチャーマン、ジョン C.ケン・マケルリーヴィー (2010 年 10 月) 「ステロイド原性因子 1 をコードする NR5A1 の変異に関連するヒト男性不妊症」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。87 (4): 505–512。土井:10.1016/j.ajhg.2010.09.009。PMC 2948805 . PMID  20887963 . 
  8. ^ ab Röpke, Albrecht; Tewes, Ann-Christin; Gromoll, Jörg; Kliesch, Sabine; Wieacker, Peter; Tüttelmann, Frank (2013年1月9日). 「大規模不妊男性群におけるステロイド生成因子1をコードするNR5A1遺伝子の包括的配列解析」. European Journal of Human Genetics . 21 (9): 1012– 1015. doi :10.1038/ejhg.2012.290. PMC 3746266. PMID 23299922  . 
  9. ^ abc ザレ＝アブドラヒ、D.;サファリ、サファリ。ミルファクライ、R.モヴァファグ、A.バスタミ、M.アジムザデ、P.サルサビリ、N.エブラヒミザデ、W.サラミ、S.メリーランド州オムラニ（2015 年 5 月）。 「無精子症におけるNR5A1の変異スクリーニング」。アンドロギア。47 (4): 395–401 .土井: 10.1111/and.12274。PMID  24750329。S2CID 22957760  。
  10. ^ 松原 功、柳田 功、永井 剛、加賀美 正、深見 正 (2020). 「部分トリソミー救済により生じる新生小型過剰マーカー染色体」. Frontiers in Genetics . 11 132. doi : 10.3389/fgene.2020.00132 . PMC 7056893. PMID  32174976 . 
  11. ^ ab Liehr T, Weise A (2007年5月). 「出生前、新生児、発達遅滞、不妊症の診断における小型過剰マーカー染色体の頻度」. International Journal of Molecular Medicine . 19 (5): 719–31 . PMID  17390076.
  12. ^ ab Armanet N, Tosca L, Brisset S, Liehr T, Tachdjian G (2015). 「ヒト不妊症における小さな過剰マーカー染色体」.細胞遺伝学およびゲノム研究. 146 (2): 100–8 . doi : 10.1159/000438718 . PMID  26398339.
  13. ^ Sun M, Zhang H, Xi Q, Li L, Hu X, Zhang H, Liu R (2020年10月). 「不妊症の成人女性で検出された14/22番染色体由来の小型過剰マーカー染色体の分子特性：3症例報告と文献レビュー」. Medicine . 99 (40) e22532. doi :10.1097/MD.0000000000022532. PMC 7535553. PMID  33019458 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Genetics_of_infertility&oldid=1317130751"