ギルバート症候群
Medical condition
ギルバート症候群
その他の名称ジルベール症候群、ミューレングラハト症候群、ジルベール・ルレブレット症候群、高ビリルビン血症Arias型、高ビリルビン血症1型、家族性コレメリア、家族性非溶血性黄疸[1] [2]
ビリルビン
発音
専門消化器内科
症状通常はなし、静止、腹痛、吐き気、疲労感、脱力感、軽度の黄疸が現れる場合があります[1]
合併症通常はなし[1]
原因遺伝性[1]
鑑別診断クリグラー・ナジャー症候群、ローター症候群、デュビン・ジョンソン症候群[2]
治療通常必要なし[1]
頻度約5% [3]

ギルバート症候群（GS ）は、罹患した人の肝臓が大多数の人よりもビリルビンの処理速度が遅いため、血中ビリルビン濃度が高くなる症候群です [1]。多くの人は症状が現れません[1] 。まれに黄疸（皮膚や白目の部分が黄色くなること）が現れることがあります[1]

ギルバート症候群は、 UGT1A1遺伝子の遺伝子変異が原因で、ビリルビンウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素の活性が低下します。[1] [3]通常は常染色体劣性遺伝ですが、変異の種類によっては常染色体優性遺伝になることもあります。 [3]黄疸の発作は、運動、月経、食事不足などのストレスによって引き起こされることがあります。 [3]診断は、肝疾患や赤血球破壊の兆候がなく、血中の非抱合型ビリルビン値の上昇に基づいて行われます。[2] [3]

通常、治療は必要ありません。[1] フェノバルビタールはビリルビン抱合を助け、黄疸が顕著になった場合に処方されます。[1] ジルベール症候群は、心血管系の健康リスクの減少と関連していますが、一部の癌や胆石のリスクの増加と関連しています。[4] [5]ジルベール症候群は、米国の人口の約5%に影響を与えています。[3]男性の方が女性よりも診断されることが多いです。[1]小児期後期から成人期初期まで気づかれないことがよくあります。[2]この病状は、1901年にオーギュスティン・ニコラス・ギルバートによって初めて記述されました。[6] [2] [7]

徴候と症状

黄疸

ジルベール症候群は、血流中の非抱合型ビリルビン値の上昇を引き起こしますが、通常は後遺症はありません。軽度の黄疸は、労作、ストレス、絶食、感染症などの状況下で現れることがありますが、それ以外の場合は通常は無症状です。[8] [9]重症例では、皮膚の色調と眼の結膜が黄色くなります。[10]

ジルベール症候群は新生児黄疸の発症を早める一因となることが報告されている。この症候群は単独では新生児に重篤な間接型高ビリルビン血症を引き起こすことはないが、他の要因と相まってビリルビン値の上昇に相乗効果をもたらす可能性がある[11]。例えば、 G6PD欠損症などの疾患による赤血球破壊の増加などが挙げられる[12] [13]。高血清ビリルビンは核黄疸という形で不可逆的な神経障害を引き起こす可能性があるため、迅速な治療が行われなければ特に危険である[14] [15] [16]。

薬物代謝および薬物相互作用への影響

GSで欠損している酵素、UDPグルクロン酸転移酵素1ファミリー、ポリペプチドA1 （UGT1A1）は、肝臓の特定の薬物の解毒能力の一部にも関与しています。例えば、ジルベール症候群は、UGT1A1によって代謝されるイリノテカンで治療されている患者において、重度の下痢と好中球減少症と関連しています。 [17]

パラセタモール（アセトアミノフェン）はUGT1A1によって代謝されませんが、[ 18]一部のGS患者で欠損している他の酵素の1つによって代謝されます。[19] [20]一部のGS患者は、パラセタモールの毒性のリスクが高い可能性があります。[20] [21]

ジルベール症候群の患者において副作用を増加させる別の薬剤はアタザナビルです。[22] アタザナビルはHIV治療のためのプロテアーゼ阻害剤です。[ 22 ] アタザナビルは、ジルベール症候群においてすでに活性が低下しているUGT酵素をさらに阻害するため、ジルベール症候群の患者に黄疸を引き起こす可能性があります。[22]

心血管への影響

ジルベール症候群による非抱合型ビリルビンの軽度の上昇は、慢性疾患、特に心血管疾患と2型糖尿病の有病率、関連する危険因子、および全死亡率の低下と密接に関連しています。[23]観察研究では、非抱合型ビリルビンの抗酸化作用が患者の生存率向上に寄与する可能性があることが強調されています。[24]

いくつかの分析では、ジルベール症候群の患者における冠動脈疾患（CAD）のリスクが有意に低下していることが明らかになっています。 [25] [26]

具体的には、ビリルビン値が軽度に上昇している人（1.1 mg/dl～2.7 mg/dl）は、CADのリスクが低く、将来の心臓病のリスクも低かった。[27]これらの研究者は、2002年までのデータのメタアナリシスを実施し、GS患者におけるアテローム性動脈硬化症（動脈硬化）の発症率は血清ビリルビンと密接な逆相関関係にあることを確認した。 [25]この有益な効果は、高密度リポタンパク質レベルなどの交絡因子ではなく、強力な抗酸化物質として認識されているビリルビンIXαに起因するものと考えられた。 [27]

この関連性は、フラミンガム心臓研究の長期データでも確認されました。[28] [4] [非一次情報源が必要]ジルベール症候群（GS）および(TA)7/(TA)7遺伝子型の患者におけるビリルビン値の中等度の上昇は、(TA) 6 /(TA ) 6遺伝子型（すなわち、正常な非変異遺伝子座） の患者と比較して、冠動脈性心疾患と心血管疾患の両方のリスクが3分の1と関連していました。

ギルベール症候群の患者では、血小板数とMPV （平均血小板容積）が減少しています。ギルベール症候群患者におけるビリルビン値の上昇とMPVおよびCRP値の減少は、アテローム性動脈硬化プロセスの遅延に影響を与える可能性があります。[29]

ギルバート症候群（GS）に関連するかどうかにかかわらず、一部の患者で症状が報告されています。疲労感（常に疲労感がある）、集中力の維持困難、異常な不安パターン、食欲不振、吐き気、腹痛、体重減少、かゆみ（発疹なし）、その他[30] 、体液の変化やうつ病などです。しかし、科学的研究では、成人における非抱合型ビリルビン値の上昇に関連する有害な症状の明確なパターンは見つかりませんでした。しかし、ジルバート症候群の患者において、影響を受けた酵素によってグルクロン酸抱合される他の物質は、理論的には、毒性レベルでこれらの症状を引き起こす可能性があります。[31] [32] したがって、GSを疾患として分類すべきかどうかについては議論があります。[31] [33]

ジルベール症候群は、胆石、統合失調症、乳がん、大腸がんのリスク増加と関連付けられています。 [30] [34] [5]乳がんのリスク増加の理論的なメカニズムは、ジルベール症候群患者におけるUDP-グルクロン酸転移酵素によるエストロゲン代謝の低下によるエストロゲン増加です。 [5] 統合失調症のリスク増加の原因はまだ完全には解明されておらず、さらなる研究の対象となっています。[5]

原因

UGT1A1遺伝子の変異はジルベール症候群を引き起こします。[35]この遺伝子は、ビリルビンウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（ビリルビン-UGT）の産生を指示します。この酵素は肝細胞に存在し、ビリルビンを体外に排出するための準備を担っています。[36]

ビリルビン-UGT酵素はグルクロン酸抱合と呼ばれる化学反応を起こします。グルクロン酸は非抱合型ビリルビン（体が古い赤血球を分解するときに作られる黄色がかった色素）に転移し、[37]、反応中に抱合型ビリルビンに変換されます。抱合型ビリルビンは胆汁とともに肝臓から腸管へ送られ、その後、便として排泄されます。

ジルベール症候群の人は、正常なビリルビン-UGT酵素機能の約30%しか持たないため、非抱合型ビリルビンのグルクロン酸抱合率が低下します。この物質は体内に蓄積し、軽度の高ビリルビン血症を引き起こします。[36]

遺伝学

ジルベール症候群は、主に血中ビリルビン値の上昇を伴う表現型的影響ですが、ビリルビンを抱合型に変換する酵素の遺伝子のいくつかの異なる遺伝子型変異によって引き起こされる、非抱合型ビリルビンの増加による軽度の黄疸を特徴とすることもあります。 [5]

ジルベール症候群は、酵素（UGT1A1）のグルクロン酸抱合活性が70～80%低下することを特徴とします。UGT1A1遺伝子はヒト2番染色体上に位置しています。[38]

UGT1A1遺伝子には、遺伝子自体またはそのプロモーター領域において、 UGT1A1*n （nは発見された一般的な年代順）と呼ばれる100以上の多型が知られています。UGT1A1 はTATAボックスプロモーター領域と関連しており、この領域には最も一般的に遺伝子配列A(TA) 6TAAが含まれます。この変異体は多くの集団においてアレルの約50%を占めています。しかし、この領域にはいくつかのアレル多型変異体が存在し、その中で最も一般的なものは、プロモーター領域に別のジヌクレオチド反復TAを追加することでA(TA) 7TAAとなり、 UGT1A1*28と呼ばれます。この一般的な変異体は、一部の集団ではアレルの約40%を占めますが、東南アジアおよび東アジアの人々や太平洋諸島民では、アレルの約3%と、それほど多くは見られません。[要出典]

ほとんどの集団において、ギルバート症候群はホモ接合A(TA) 7TAAアレルと最も一般的に関連している。 [39] [40] [41] GS症例の94%では、他の2つのグルクロン酸転移酵素、UGT1A6（50%が不活性）とUGT1A7（83%が無効）も影響を受けている。[引用が必要]

しかし、ジルベール症候群はTATAボックスプロモーター多型変異を伴わずに発症することもあります。一部の集団、特に健康な東南アジアおよび東アジア人では、ジルベール症候群は、実際の遺伝子コード領域におけるヘテロ接合性 ミスセンス変異（ UGT1A1*6としても知られるGly71Arg 、 UGT1A1*7としても知られるTyr486Asp 、 UGT1A1*73としても知られるPro364Leuなど）の結果であることが多く、[21]ビリルビン値の有意な上昇と関連している可能性があります。[21]

薬物およびビリルビン分解への影響、および遺伝的継承のため、ジルベール症候群は軽度の先天性代謝異常に分類できます。[要出典]

診断

ジルベール症候群は通常、臨床所見と検査結果に基づいて診断され、ビリルビン値の上昇の他の潜在的な原因を除外することが重視されます。主な基準は次のとおりです

  1. 軽度非抱合型高ビリルビン血症：
    • 血清総ビリルビン値は軽度に上昇しており、通常は6mg/dL（102μmol/L）未満で、非抱合型（間接型）ビリルビンが優位です。[42]
  2. 肝機能検査正常：
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を含む肝酵素は正常範囲内であり、基礎的な肝疾患がないことを示しています。[43]
  3. 溶血の欠如：
    • ヘモグロビン値および網状赤血球数が正常であることから、赤血球破壊の増加の証拠はありません。[43]
  4. 症状の断続的な性質：
    • 断食、病気、ストレス、労作などの要因によって引き起こされる可能性のある黄疸のエピソードで、他の関連症状はありません。[44] 2日間の絶食後に採血すると、総ビリルビン値がさらに上昇することが多く、 [45]絶食は診断に有用です。まれにしか必要または適切ではないさらなる概念的ステップは、低用量のフェノバルビタールを投与することです。[46]ビリルビンは大幅に減少します。
  5. 他の肝疾患の除外：
    • 他の肝疾患の臨床的または臨床検査上の証拠はありません。肝炎の画像検査および血清学的検査は陰性です。[43]
  6. 遺伝子検査：
    • UGT1A1遺伝子の変異を同定することで、ジルベール症候群の診断を確定することができます。遺伝子検査は必ずしも必要ではありませんが、診断が不確実な場合や患者に安心感を与えるために検討されることがあります。[47]

鑑別診断

ジルベール症候群は無害と考えられていますが、血液や肝臓の状態が懸念される可能性があり、より危険な場合もあるため、臨床的に重要です。しかし、これらの状態には追加の指標があります。

治療

ギルバート症候群は良性の疾患であり、通常は治療を必要としません。[52]主なアプローチは、患者教育と、この症候群の無害性に関する安心感の提供です。[52]黄疸発作は、発生した場合、通常は軽度で、介入なしに自然に治ります。[52]これらの発作の頻度を最小限に抑えるために、断食、脱水、ストレス、激しい運動などの既知の誘因を避けることが推奨されます。[52] 規則的な食事と十分な水分補給を含む健康的なライフスタイルを維持することで、この疾患を効果的に管理することができます。[52]黄疸が顕著な場合は、フェノバルビタールが使用されることがあります。[1]

研究の方向性

ビタミンレベル

これまでに実施された研究では、GS患者のビタミンDと葉酸のレベルは対照群よりも低く、ビリルビン値と逆相関していることが示唆されています。GSがこれらのビタミンの代謝や吸収を阻害する可能性がある、あるいはこれらのビタミンがビリルビン抱合を担うUGT1A1酵素の発現や活性に影響を与える可能性があります。しかし、これらの研究には、サンプルサイズが小さいこと、GSの標準化された定義がないこと、食事、生活習慣、薬物使用などの交絡因子が存在する可能性があること、因果推論を不可能にする横断的観察研究デザインであることなどの限界がありました。[53]

健康と疾患におけるビリルビンの役割

進行中の研究では、GSにおける軽度の高ビリルビン血症は、おそらくビリルビンの抗酸化作用と抗炎症作用により、有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されています。GSにおける高ビリルビン血症は、心血管疾患、がん、糖尿病、神経変性疾患などの酸化ストレスや炎症関連疾患を予防する可能性があります。しかし、ビリルビン保護のメカニズムと経路は完全には解明されておらず、ビリルビンの最適なレベルと範囲は不明です。UGT1A1の発現と活性に影響を与える遺伝的および環境的因子も十分に特徴付けられておらず、GSの変動性と浸透度に影響を与える可能性があります。[54] GSにおける高ビリルビン血症は、心血管疾患、[55]糖尿病、およびメタボリックシンドロームの発生率の低下と関連しているにもかかわらず、[56]これらのGS研究結果の臨床的意義と意味は不明であり、予防または治療戦略にはまだ翻訳できません。[54]

歴史

ジルベール症候群は、1901年にフランスの消化器専門医オーギュスタン・ニコラ・ジルベールとその同僚によって初めて記述されました。 [7] [6]ドイツの文献では、イェンス・アイナー・ミューレングラハトと関連付けられることがよくあります。[57]

この疾患のあまり一般的ではない別名には、以下のものがあります。

  • 家族性良性非抱合型高ビリルビン血症
  • 体質性肝機能障害
  • 家族性非溶血性非閉塞性黄疸
  • 若年性間欠性黄疸
  • 低度慢性高ビリルビン血症
  • 良性非抱合型ビリルビン血症

社会と文化

著名な症例

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