グルコセパン
グルコセパン
名前
IUPAC名
(2 S )-2-アミノ-6-((6 R ,7 S )-2-((( S )-4-アミノ-4-カルボキシブチル)アミノ)-6,7-ジヒドロキシ-6,7,8,8a-テトラヒドロイミダゾ[4,5-b]アゼピン-4(5 H )-イル)ヘキサン酸
その他の名前
グルコセパン
識別子
  • 257290-23-6 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
ケムスパイダー
  • 26333276 チェックはい
  • 135565852
ユニイ
  • 66K23JT22H チェックはい
  • DTXSID80894863
  • InChI=1S/C18H32N6O6/c19-10(16(27)28)4-1-2-7-24-9-14(26)13(25)8-12-15(24)23-18(22-12)21-6-3-5-11(20)17(29)30/h10-14,25-26H,1-9,19-20H2,(H,21,22)(H,27,28)(H,29,30)/t10-,11-,12?,13-,14+/m0/s1 ☒北
    キー: JTMICRULXGWYCN-WSOGJNRSSA-N ☒北
  • InChI=1/C18H32N6O6/c19-10(16(27)28)4-1-2-7-24-9-14(26)13(25)8-12-15(24)23-18(22-12)21-6-3-5-11(20)17(29)30/h10-14,25-26H,1-9,19-20H2,(H,21,22)(H,27,28)(H,29,30)/t10-,11-,12?,13-,14+/m0/s1
    キー: JTMICRULXGWYCN-WSOGJNRSBX
  • C1[C@@H]([C@@H](CN(C2=NC(=NC21)NCCC[C@@H](C(=O)O)N)CCCC[C@@H](C(=O)O)N)O)O
プロパティ
C 18 H 32 N 6 O 6
モル質量 428.490  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
☒北 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

グルコセパンは、リジン-アルギニン結合 タンパク質 架橋生成物であり、D-グルコース由来の終末糖化生成物（AGE）です。[1]グルコセパンは不可逆的な共有結合架橋生成物であり、眼の細胞外マトリックス（ECM）のコラーゲンおよびクリスタリンにおいて分子間および分子内架橋を形成することが確認されています。 [2]共有結合タンパク質架橋は、組織のECMにおいてタンパク質を不可逆的に結合させます。グルコセパンは、ヒト組織中に他の架橋AGEの10～1000倍のレベルで存在し、現在最も重要な架橋AGEと考えられています。[3]

老化における役割

加齢に伴って、関節、軟骨、動脈、肺、皮膚など、ECM を豊富に含む組織の弾力性は徐々に失われ、硬化していきます。[4]これらの影響は、ECM 内の長寿命タンパク質の架橋結合の蓄積によってもたらされることが示されています。[5] Monnier グループによるグルコースパンの研究では、ECM 内のヒトコラーゲンのグルコースパン架橋レベルは加齢とともに徐々に増加し、糖尿病患者ではその増加ペースがさらに速いことが示されており、動脈硬化、関節の硬化、皮膚のしわなど、糖尿病や加齢に伴う長期的影響におけるグルコースパンの役割を示唆しています。[6]実際、彼らは、90 歳の非糖尿病患者の皮膚の ECM では、グルコースパンが他のすべての形式のタンパク質架橋結合の約 50 倍のタンパク質架橋結合を占めていると報告しています。[7]さらに、タンパク質内およびタンパク質間のグルコースパンなどの架橋の蓄積は、細胞外マトリックスにおけるタンパク質分解を減少させることが示されています。これは架橋の蓄積の増加につながり、毛細血管、糸球体、水晶体、肺の基底膜の肥厚と関連していると考えられています。[8]

原子間力顕微鏡実験により、皮膚の老化に伴うコラーゲン原線維構造のナノスケール形態学的変化が明らかになった。横方向原線維のヤング率の低下が観察された。これらの変化は、組織におけるグルコースパンの蓄積によるものと考えられている。これは、加齢に伴う水分保持力の違いによって引き起こされる原線維密度の変化に起因すると提唱されている。[9]全原子シミュレーションを用いた計算研究では、グルコースパンがコラーゲン分子のらせん構造の保持力を低下させ、水に対する多孔性を高めることが明らかになった。これは、高齢者のアキレス腱と前脛骨腱組織の水分含有量が若年者よりも高いことを示した水分含有量測定によって裏付けられた。[10]

形成

AGEであるグルコースパンの形成に至る反応経路は、メイラード反応、あるいは非酵素的褐変として知られています。グルコースパンは非酸化経路で形成されることが分かっています。[11]グルコースパンの形成に至る正確なメカニズムを解明することは、研究者にとって課題となってきました。しかしながら、現在では環形成に至るまでの詳細な特徴が明らかにされています。[12]

結合組織におけるグルコースパンの形成は部位特異的であることが示されています。例えば、完全なコラーゲン線維の分子動力学シミュレーションを用いた研究では、エネルギー的に有利な部位、特にコラーゲン線維のギャップ領域において顕著な変化が見られました。これは、ギャップ領域におけるタンパク質密度の低さと線維内水分量の増加に起因すると考えられます。[13] [14]

全体的な反応経路

グルコースパン形成の全体的な経路は、リジンが還元糖であるD-グルコースを攻撃してシッフ塩基として知られる不安定なイミンを形成することから始まります。その後、これが転位してより安定したアミノケトースアマドリ生成物を形成します。[15]そこから、安定したアマドリ生成物はゆっくりと分解され、α-ジカルボニル中間体を経てグルコースパンを形成します。[16]

アマドリ生成物からのα-ジカルボニル形成のメカニズム

アマドリ生成物からグルコースパンを生成するα-ジカルボニル中間体に至る特定の反応経路を特定することは困難でした。当初、研究者らは、D-グルコースのC-2とC-3にカルボニル基があるα-ジカルボニル中間体という仮説を立てました。しかし、反応において同位体13Cで標識されたカルボニル炭素であるC-1を持つグルコースを使用することで、生成されるα-ジカルボニルには元のグルコース骨格のC-5とC-6に位置するカルボニル基があることを発見しました。[17]提案された最良のメカニズムは、グルコースパン反応の重要な中間体であるα-ジカルボニルN 6-(2,3-ジヒドロキシ-5,6-ジオキソヘキシル)-L-リシナート[18]が、ケト-エノール互変異性化とC-4ヒドロキシルの脱離によって、アマドリ生成物から6炭素糖骨格のカルボニルシフトを経て生成されるというものです。[19]さらに、溶媒水（ D2O）中の重水素を使用することで、仮説上のカルボニルシフトの程度を示す証拠が示された。[20]研究者らは、反応後に炭素骨格のHC-OHがすべてDC-OHに変換されたことを発見し、すべての水素がケト-エノール互変異性によって転位し、カルボニルシフトが骨格全体に広がり、最終的にC-4ヒドロキシ基が除去されたことを実証した。[21]

アルギニン架橋による環閉環

環がどのように、いつ形成されるのかは、依然として比較的不明瞭である。ある論文では、環はα-ジカルボニル基が形成された後の段階で形成されるはずだと示唆されており、これは現在も信じられていることと思われる。この研究では、α-ジカルボニル基からグルコースパンへの最も可能性の高い経路は、分子内アルジミンである6- (3,4-ジヒドロキシ-6-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピニウム-1-イル)ノルロイシンを経由するという仮説が立てられ、別の研究では相関する証拠が見出された。[22]環は、C-6カルボニル基へのNの求核攻撃とそれに続く水(2)の脱離によって形成されると仮定されている。その後、この水はアルギニン側鎖と縮合し、アルギニンの窒素と環上の求電子カルボニル基との求核付加脱離反応によってグルコースパンが生成し、2つの水が脱離する。[23]

蓄積

AGE につながる糖化プロセスは、皮膚のコラーゲンや目のクリスタリンなど、人体の長寿命タンパク質に特に影響を及ぼします。[24]たとえば、皮膚のコラーゲンの半減期は 15 年です。[25]これらのタンパク質は体内の他のタンパク質ほど急速には分解されないため、安定していて変換が非常に遅いアマドリ生成物は、グルコースパンに変換されるのに十分な時間があります。[26]老齢期には、アマドリ生成物の定常状態の 50～60% がグルコースパンに変換されると推定されています。[27]グルコースパン架橋生成物が他の生成物よりも多く存在する理由としては、その生成元である α- ジカルボニル、N 6-(2,3-ジヒドロキシ-5,6-ジオキソヘキシル)-L-リジンが、リジンを介してタンパク質に不可逆的に結合する[28]そのため、他の架橋α-ジカルボニル中間体は結合状態や遊離状態で存在し、ECM中の酵素によって分解されやすいのに対し、アルギニンとの架橋形成には容易に分解されず、より一般的に利用されます。[29]

検出

グルコースパンに非常に特異的なGlu3アプタマーが開発されました。このアプタマーは、この分子を研究するための新しく非常に効果的なツールとなります。Glu3は、組織サンプル（糖尿病マウス皮膚と健常マウス皮膚）中のグルコースパンの、史上初の直接的な蛍光組織学的染色を可能にしました。[30]

抑制または除去の見通し

グルコースパンが老化の多くの病態において重要な役割を果たすことが明らかになっているため、多くの研究者が組織中のグルコースパン濃度を低下させる方法を研究してきました。そのための様々な方法が検討されてきました。

α-ジカルボニルトラップ

グルコースパンの形成を阻害する方法の一つとして、α-ジカルボニルトラップ分子であるアミノグアニジン（AG）を用いる方法があります。AGはアルギニンよりも高い親和性でα-ジカルボニル中間体と反応し、架橋を阻害します。この方法はある程度の成功を収めていますが、ラットの正常な老化に大きな影響はありませんでした。[31]

チアゾリウム塩

研究されているもう一つの方法は、チアゾリウム塩を用いてα-ジカルボニル中間体を分解し、グルコースパンへと至る反応経路を遮断することです。これらの化合物は、 α-ジカルボニル中間体の隣接するカルボニル基を攻撃する二座配位求核剤として作用し、カルボニル基間のCC結合を切断すると考えられています。[32]しかし、その作用機序に関する別の仮説として、キレート剤として作用するというものがあります。[33] 2つのチアゾリウム分子、PTB（N-フェナシルチアゾリウム臭化物）[34]とALT - 711 [35]は、ラットの終末糖化産物（Advanced Glycation Endproduct）レベルを低下させることに成功しています。

ECMの売上高

架橋を減らすための全く異なるアプローチとして、ECMのターンオーバープロセスを促進することが提案されている。これにより、架橋タンパク質の分解が促進され、新しいタンパク質が置き換えられる。しかし、この方法には、ターンオーバーが過度に促進されることで血管に漏れが生じるという潜在的な欠点がある。[36]

参照

参考文献

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