 | This article contains an excessive amount of intricate detail. (December 2023) |
グリセロネオジェネシスは、グルコース以外の前駆体からグリセロール3-リン酸（トリグリセリドの形成に使用）を合成する代謝経路です。[1]通常、グリセロール3-リン酸は、細胞の細胞質（細胞質）の液体中で、解糖によってグルコースから生成されます。グリセロネオジェネシスは、細胞質中のグルコース濃度が低い場合に使用され、通常はピルビン酸を前駆体として使用しますが、アラニン、グルタミン、またはTCA回路の任意の物質も使用できます。この経路の主な調節酵素は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPC-K）と呼ばれる酵素で、オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸を触媒します。[1]グリセロネオジェネシスは主に脂肪組織と肝臓で観察されます重要な生化学的経路が細胞質脂質レベルを制御している。グリセロネオジェネシスの著しい抑制は、 2型糖尿病などの代謝障害につながる可能性がある。[2]
要約
トリグリセリドは、グリセロール3-リン酸から誘導されるグリセロールの3つのヒドロキシ基それぞれにエステル化された3つの脂肪酸から構成されます。哺乳類では、グリセロール3-リン酸は通常、解糖系によって合成されます。解糖系は、グルコースをフルクトース1,6-ビスリン酸に分解し、さらに2分子のジヒドロキシアセトンリン酸に分解して、グリセロール3-リン酸とグリセルアルデヒド3-リン酸を生成する代謝経路です。[1]生物が（例えば）絶食や炭水化物の摂取量が少ないためにグルコースが不足している場合、代わりにグリセロール3-リン酸がグリセロール新生によって生成されます。グリセロール新生は、他の代謝プロセスで使用するための脂質を合成するだけでなく、細胞質内の脂質レベルを調節します。[1]
代謝経路
グリセロネオジェネシスの主な前駆体は、ピルビン酸、乳酸、グルタミン、アラニンです。グリセロネオジェネシスは、最初の数ステップが同じであるため、 糖新生の分岐経路とも呼ばれます。
ピルビン酸または乳酸がグリセロール3-リン酸の前駆体として使用されるとき、グリセロール新生は糖新生と同じ経路を辿り、ジヒドロキシアセトンリン酸を生成します。乳酸は乳酸脱水素酵素によって触媒され、 NAD+を消費してピルビン酸を生成します。ピルビン酸は、1つのATPと重炭酸塩を用いて、ピルビン酸カルボキシラーゼによって触媒され、オキサロ酢酸に変換されます。PEPC-K酵素はオキサロ酢酸を触媒し、ホスホエノールピルビン酸を生成します。このオキサロ酢酸のリン酸化と脱炭酸は、経路全体を制御するため、グリセロール新生における重要なステップです。ホスホエノールピルビン酸の生成後、糖新生はジヒドロキシアセトンリン酸が生成されるまで継続され、ジヒドロキシアセトンリン酸は中間体として2-ホスホグリセリン酸、3-ホスホグリセリン酸、1,3-ビスホスホグリセリン酸、グリセルアルデヒド3-リン酸を生成する。ジヒドロキシアセトンリン酸が生成されると、グリセロ新生が糖新生から分岐する。[1]ジヒドロキシアセトンリン酸はNADHを消費してグリセロール3-リン酸に変換され、これがグリセロ新生の最終産物となる。さらに、グリセロール3-リン酸上の3つの脂肪酸鎖を再エステル化することでトリグリセリドが生成される。グリセロ新生では、糖新生のようにフルクトース1,6-ビスリン酸を生成するのではなく、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール3-リン酸に変換する。
アラニンはピルビン酸に分解できるため、グリセロ新生の前駆体としても利用できます。アラニンは、アラニンアミノトランスフェラーゼと呼ばれる酵素によってアミノ基を2-オキソグルタル酸に転移させることでピルビン酸に分解されます。アラニンアミノトランスフェラーゼはアラニンからアミノ基を切断し、2-オキソグルタル酸と結合させます。これにより、アラニンからピルビン酸が、 2-オキソグルタル酸からグルタミン酸が生成されます。アラニンから生成されたピルビン酸はグリセロ新生に関与し、グリセロール3-リン酸を生成します。
グルタミン酸もグリセロ新生に関与する。グリセロ新生の主要反応はオキサロ酢酸の脱炭酸とリン酸化によるホスホエノールピルビン酸の生成であるため、理論的にはオキサロ酢酸を生成するあらゆる生化学的経路はグリセロ新生に関連している。例えば、グルタミン酸は2段階でオキサロ酢酸を生成する。まず、グルタミン酸はグルタミン酸脱水素酵素の助けを借りてNAD+とH 2 Oを消費して2-オキソグルタル酸に変換される。次に、2-オキソグルタル酸はトリカルボン酸回路に入り、オキサロ酢酸を生成する。したがって、理論的にはTCA回路のあらゆる代謝物、またはTCA回路の代謝物を生成するあらゆる代謝物はグリセロ新生の前駆体として利用可能であるが、確認されている前駆体はグルタミン酸のみである。
調節
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPC-K）
グリセロ新生は2つの反応経路で調節されます。1つ目は、オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸反応です。2つ目は、グルタミン酸またはTCA回路の基質が前駆体として使用されている場合、TCA回路がグリセロ新生に影響を与える可能性があります。オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸反応は、グリセロ新生を制御する必須酵素であるPEPC-Kによって触媒されます。[1] PEPC-Kレベルの上昇、またはPEPC-Kをコードする遺伝子の過剰発現は、グリセロ新生を増加させます。また、より多くのPEPC-Kが反応を触媒できる場合、オキサロ酢酸はホスホエノールピルビン酸に 脱炭酸されます
PEPC-Kの遺伝子発現は、ノルエピネフリン、グルココルチコイド、インスリンによって抑制される。[3] ノルエピネフリンは、細胞が寒冷環境にあるときにPEPC-Kの活性を低下させる神経伝達物質である。グルココルチコイドは、肝臓と脂肪組織におけるグリセロ新生の相互制御に関与するステロイドホルモンである。よく解明されていないメカニズムにより、グルココルチコイドは肝臓でのPEPC-Kの転写を誘導し、脂肪組織での転写を減少させる。インスリンは、細胞にグルコースを取り込ませるペプチドホルモンである。グリセロ新生を通じて、インスリンは肝臓と脂肪組織の両方でPEPC-Kの発現を下方制御する。
TCA回路
TCA回路の代謝産物またはグルタミン酸がグリセロ新生の前駆体として使用される場合、TCA回路の調節因子はグリセロ新生によって生成される生成物のレベルの変動を引き起こす可能性があります。TCA回路の調節は、主に生成物の阻害と基質の利用可能性によって決定されます。環境中に生成物が過剰に存在する場合、またはADPやNAD+などの基質が不足している場合、 TCA回路は遅くなります
位置
グリセロネオジェネシスは脂質調節に関連しているため、脂肪組織と肝臓で認められます。脂肪組織では、グリセロネオジェネシスは遊離脂肪酸（FFA）を再エステル化することでその放出を抑制します。肝臓では、脂質分布のためにトリグリセリドが合成されます。
白色脂肪組織
白色脂肪組織は、哺乳類の脂肪組織の一種で、白色脂肪とも呼ばれます。白色脂肪組織は、必要に応じて遊離脂肪酸に分解できるトリグリセリドの形でエネルギーを蓄えます。通常の機能は、遊離脂肪酸をトリグリセリドとして組織内に蓄えることです。断食時など、グルコースが不足している状況では、白色脂肪組織はグリセロール3-リン酸を生成します。[3]
褐色脂肪組織
褐色脂肪組織はトリグリセリドではなく遊離脂肪酸を蓄え、特に新生児や冬眠中の哺乳類に多く見られます。褐色脂肪組織は熱産生に関与し、グリセロ新生活性がかなり高くなっています。[3]褐色脂肪組織には、グリセロ新生関連酵素、特にPEPC-Kとグリセロールキナーゼが多く含まれています。PEPC-Kは白色脂肪組織の約10倍の活性を持ち、この経路の活性を制御する重要な調節酵素です。[3]グリセロールキナーゼはグリセロールをリン酸化して グリセロール3-リン酸を生成します。グリセロール3-リン酸はトリグリセリドの生成に使用されます。グリセロールキナーゼの活性が増加すると、グリセロール3-リン酸の産生が増加します
褐色脂肪組織におけるグリセロネオジェネシスは、温血動物においてミトコンドリアに遊離脂肪酸を輸送することで熱を生成するプロセスである熱産生に寄与する。[3]通常の状態では、グリセロネオジェネシスによって脂肪酸がトリグリセリドに再エステル化されるため、細胞質中の遊離脂肪酸濃度が低いため熱産生は抑制される。寒冷にさらされると、ノルエピネフリンと呼ばれる神経伝達 ホルモンがPEPC-Kの活性を抑制し、グリセロネオジェネシスの再エステル化を抑制し、細胞内の遊離脂肪酸の利用可能性を高める。[3]その結果、細胞質中の過剰な遊離脂肪酸は熱産生のためにミトコンドリアに輸送される。[4]
肝臓
グリセロ新生は脂肪組織で初めて発見されたが、肝臓では1998年まで認識されていなかった。[要出典]この発見は予想外のものだった。なぜなら、糖新生の量が多いため肝臓でのトリグリセリド合成は起こらないと考えられていたため[要説明] 、また肝臓には血流から採取された十分なグリセロール3-リン酸があると考えられていたためである。肝臓と血流中のグリセロールを追跡するために安定同位体を使用したいくつかの実験により、血流中のトリグリセリドのグリセロール骨格の65％が肝臓で合成されていることが示された。[3]その後、哺乳類が脂質を調節するために必要なグリセロールの半分以上が肝臓で合成されていることが判明した。
肝臓と脂肪組織におけるグリセロネオジェネシスは、脂質代謝を相反する形で制御する。肝臓からはトリグリセリドとして脂質が放出されるが、グリセロネオジェネシスは脂肪組織から脂肪酸を再エステル化することで脂肪酸の放出を抑制する。[3]血中脂質濃度が比較的高い場合、肝臓でのグリセロネオジェネシスは抑制されトリグリセリドの合成が停止するが、脂肪組織でのグリセロネオジェネシスは誘導され、血流への遊離脂肪酸の放出が抑制される。逆に、血中脂質レベルが低い場合、グリセロネオジェネシスは肝臓で誘導され、脂肪組織では抑制される。グリセロネオジェネシスの相互制御は十分に解明されていないが、グルココルチコイドと呼ばれるホルモンがその制御に関与している。[4] グルココルチコイドは肝臓でPEPC-Kの遺伝子転写を誘導するが、脂肪組織では転写を抑制する。
疾患
2型糖尿病
グリセロ新生の調節不全は、高血糖と高血中脂質につながる代謝障害である2型糖尿病につながる可能性があります。 [5] 2型糖尿病は、インスリン感受性の低下に加えて、過剰なグリセロ新生と脂肪組織からの脂肪酸の過剰放出による肝臓でのトリグリセリドの過剰産生と関連しています。グリセロ新生は、PEPC-Kの遺伝子発現を制御することで調節できます
肝臓におけるPEPC-Kの過剰発現は、トリグリセリドの過剰産生を引き起こし、血中脂質濃度を上昇させ、脂肪肝（脂肪肝）のリスクを高めます。一方、脂肪組織では、グリセロネオジェネシスのダウンレギュレーションにより新規脂肪生成が減少し、遊離脂肪酸の血中への排出が増加し、リポジストロフィーにつながる可能性があります。これらの病態はいずれも2型糖尿病と密接に関連しています。
治療
グリセロ新生の調節は2型糖尿病治療の治療目標であり、特に肝臓ではグリセロ新生を阻害し、脂肪組織ではグリセロ新生を増加させます。インスリンは肝臓でのグリセロ新生をダウンレギュレーションしますが、脂肪組織では抑制します。脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出を抑制するには、グリセロ新生を促進して再エステル化させる必要があります。チアゾリジンジオンは、PEPC-Kの転写を増加させてグリセロ新生をアップレギュレーションすることにより、脂肪組織でのグリセロ新生にのみ影響を与える物質です。 [5]
参照
参考文献
- ^ abcdef Nye CK, Hanson RW, Kalhan SC (2008年10月). 「ラットの生体内におけるトリグリセリド・グリセロール合成の主要経路はグリセロネオジェネシスである」. The Journal of Biological Chemistry . 283 (41): 27565–74 . doi : 10.1074/jbc.M804393200 . PMC 2562054. PMID 18662986
- ^ Jeoung NH, Harris RA (2010年10月). 「血糖値調節におけるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4の役割」. Korean Diabetes Journal . 34 (5): 274–83 . doi :10.4093/kdj.2010.34.5.274. PMC 2972 486. PMID 21076574.
- ^ abcdefgh Reshef L, Olswang Y, Cassuto H, Blum B, Croniger CM, Kalhan SC, Tilghman SM, Hanson RW (2003年8月). 「グリセロネオジェネシスとトリグリセリド／脂肪酸サイクル」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (33): 30413–6 . Bibcode :2003JBiCh.27830413R. doi : 10.1074/jbc.R300017200 . PMID 12788931.
- ^ ab Chaves VE, Frasson D, Martins-Santos ME, Boschini RP, Garófalo MA, Festuccia WT, Kettelhut IC, Migliorini RH (2006年10月). 「カフェテリア食を与えられたラットの脂肪組織では、組織交感神経支配とは無関係にグリセロネオジェネシスが減少し、グルコースの取り込みが増加する」The Journal of Nutrition . 136 (10): 2475–80 . doi : 10.1093/jn/136.10.2475 . PMID 16988112.
- ^ ab Beale EG, Hammer RE, Antoine B, Forest C (2004年4月). 「グリセロネオジェネシスの不整：PCK1は糖尿病・肥満の候補遺伝子」. Trends in Endocrinology and Metabolism . 15 (3): 129–35 . doi :10.1016/j.tem.2004.02.006. PMID 15046742. S2CID 9194909.
