糖鎖ランダム化
急速な分子多様化を可能にする技術

グリコランダム化は、糖の付加を通じて生理活性小分子、医薬品リード、および/または承認薬の迅速な多様化を可能にする医薬品発見および医薬品開発技術プラットフォームです。当初は、天然に存在するグリコシドの炭水化物置換を操作して、対応する異なるグリコシル化天然物ライブラリを提供するための簡便な方法として開発されましたが、[1] [2] [3]グリコランダム化の用途は、小分子（医薬品リードおよび承認薬）だけでなく高分子（タンパク質）にも拡大しています。[4]「グリコ多様化」とも呼ばれるグリコランダム化により、[5]親分子と比較して効力、選択性、および/またはADMETが改善された新しいグリコシド類似体の発見につながっています。

分類

天然物、薬物または薬物リードに糖を結合させる従来の方法は、化学的グリコシル化である。この古典的な方法では、グリコシル供与体/受容体のペアに応じてアノマーの混合物が生じる可能性のある主要なアノマー活性化/カップリング反応に加えて、複数の保護/脱保護ステップが通常必要である。古典的な化学的グリコシル化とは異なり、グリコランダム化法は多様であり（すなわち、共通の出発物質から分岐する。多様合成を参照）、糖/アグリコンの保護/脱保護または糖アノマー活性化に依存しない。グリコランダム化/多様化を達成するための2つの補完的な戦略が開発されている。「化学酵素的グリコランダム化」と呼ばれる酵素ベースの戦略と「ネオグリコランダム化」として知られる化学選択的な方法である。どちらの方法も、遊離還元糖とターゲットアグリコンから開始し、ターゲット天然物、薬物、または薬物リードに付加された糖のみが異なる化合物のライブラリを提供します。

化学酵素的グリコランダム化

化学酵素的グリコランダム化は、ハッチンソンと同僚による、天然物グリコシルトランスフェラーゼが非天然の糖ヌクレオチド供与体を利用する能力があることを示唆した初期の経路工学研究に触発された。[6]化学酵素的グリコランダム化の初期のプラットフォームは、2つの高度に許容性の高い糖活性化酵素（糖アノマーキナーゼと糖-1-リン酸ヌクレオチジルトランスフェラーゼ）のセットに基づいており、対応する糖キナーゼ[7]とヌクレオチジルトランスフェラーゼ[8] [9]の許容性が酵素工学と指向性進化によって拡張され、これらの無差別グリコシルトランスフェラーゼの供与体として糖ヌクレオチドライブラリを提供した。この3つの酵素（キナーゼ、ヌクレオチド転移酵素、グリコシルトランスフェラーゼ）戦略の最初の応用により、30種類を超える異なるグリコシル化されたバンコマイシンのセットの生産が可能になり、そのうちのいくつかのメンバーは、化学選択的ハンドルを持つ糖の導入により、化学選択的にさらに多様化されました。[10] [11] [12]この酵素プラットフォームは、グリコシルトランスフェラーゼの進化[13]と、カリケアマイシン生合成の文脈で最初に発見されたグリコシルトランスフェラーゼ触媒反応の可逆性の発見を利用してさらに進歩しました。[14] [15]

ネオグリコランダム化

ネオグリコランダム化は、PeriとDumyによって初めて報告されたアルコキシアミンをベースとした「ネオグリコシル化」反応に着想を得た化学選択的な糖鎖多様化法である[16]。この反応はオキシイミニウム中間体を経て進行し、最終的に熱力学的に好ましい閉環ネオグリコシドを与える。ネオグリコシル化反応は、ネオグリコシドアノマー立体特異性が熱力学的に駆動される、幅広い糖類およびアグリコン官能基と適合する。重要な点として、構造および機能研究により、ネオグリコシドがO -グリコシド比較対象化合物の優れた模倣体として機能することが明らかになっている。最初のネオグリコランダム化の概念実証はジギトキシンに焦点を当て、78種のジギトキシゲニンネオグリコシドの迅速な生成と癌細胞株の細胞毒性スクリーニングにより、抗癌活性が向上し、心毒性の可能性が低い独自の類似体が明らかになった。[17]このプラットフォームはその後自動化され、さまざまな天然物や医薬品の特性を調節するための効果的な医薬化学ツールとして使用されています。[18]

比較

化学酵素的グリコランダム化法とネオグリコランダム化法はどちらも遊離還元糖と非保護アグリコンを使用するため、従来のグリコシル化法に比べて大きな進歩です。酵素的アプローチの顕著な利点は、生体内合成生物学応用において許容性の高いキナーゼ、ヌクレオチド転移酵素、および／またはグリコシル転移酵素をコードする遺伝子を用いることで、生体内グリコランダム化を可能にすることです。[19]しかし、酵素的プラットフォームは使用する酵素の許容性に依存することに注意することが重要です。対照的に、化学選択的ネオグリコランダム化法の主なハードルは、アルコキシルアミンハンドルの導入です。酵素的アプローチとは異なり、化学選択的方法のアノマー立体選択性は使用する還元糖に依存し、場合によってはアノマー混合物となる可能性があります。

用途

グリコランダム化は、製薬業界や学術界において、糖含有天然物のグリコシル化パターンを改変したり、医薬品／リード化合物に糖を付加したりするために用いられています。グリコランダム化は、天然物類似体の薬理学的特性に対する微妙な糖修飾の影響を迅速に調査する方法を提供し、[20]創薬への新たなアプローチをもたらします。

参考文献

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