成長ホルモン療法
ホルモン療法の種類

医療介入
成長ホルモン療法
専門内分泌学
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成長ホルモン療法とは、成長ホルモン（GH）を処方薬として使用することを指し、ホルモン療法の一種です。成長ホルモンは、下垂体から分泌されるペプチドホルモンで、成長と細胞の再生を刺激します。かつては、成長ホルモンはヒトの下垂体から抽出されていました。現在、成長ホルモンは組換えDNA技術によって生産され、様々な理由で処方されています。GH療法は50年間、社会的および倫理的な論争の的となってきました。

この記事では、GH治療の歴史と、現在の使用法とGHの使用に伴うリスクについて説明します。その他の記事では、 GHの生理学、GH過剰症（先端巨大症および下垂体性巨人症）、欠乏症、最近のHGH論争、スポーツにおける成長ホルモン、牛の成長ホルモンについて説明します。

医療用途

小児におけるHGH欠乏症

成長ホルモン欠乏症は、成長ホルモンを補充することで治療されます。[1] [2] [3]

ロナペグソマトロピンは、2021年8月に米国で医療用として承認されました。[4] [5]

成人におけるHGH欠乏症

内分泌学会は、成長ホルモン欠乏症（GHd）と診断された成人患者に対し、個別化されたGH治療レジメンを実施することを推奨している。[6] 診断に関しては、学会ガイドラインにおいて「構造的な視床下部／下垂体疾患、これらの部位の手術または放射線照射、頭部外傷、あるいは他の下垂体ホルモン欠乏の証拠を有する成人患者は、後天性GHdの評価を考慮する」と述べ、「成人における特発性GHdは非常にまれであり、この診断には厳格な基準が必要である。示唆的な臨床状況がない場合、1回のGH刺激試験に対する反応において有意な偽陽性率があるため、この診断を下す前に2回の試験を行うことを推奨する」としている。[6]

成長ホルモン補充療法は、成長ホルモン欠乏症の成人に多くの測定可能な利益をもたらすことができます。[1] [2] [3] [6] これらには、骨密度の改善、[7]筋肉量の増加、脂肪組織の減少、髪と爪の成長の促進、免疫系の強化、循環器系の機能向上、血中脂質レベルの改善が含まれますが、長期的な死亡率への利益はまだ実証されていません。[8] [9] [10] [11]

2010年に発表された査読済み論文は、「成長ホルモン（GH）補充療法は、成長、体組成、心血管リスク因子、および生活の質に明確に利益をもたらします。GHが学習と記憶に及ぼす影響についてはあまり知られていません。」と指摘しています。 [12]

その他

2004年現在、GHは米国食品医薬品局（FDA）によって、以下のような他の疾患の治療薬として 承認されています

  • 成人では、エイズによる消耗（または悪液質） [13]
  • ターナー症候群は、非欠損性低身長の反応を典型的に示しています。成長ホルモン欠乏症で使用される用量よりも20%高い用量で、成長が加速します。数年間の治療で、この用量での成人身長の平均増加は約5～8cmです。増加は用量依存的であるようです。[14]ターナー症候群の幼児[15]や年長の女児にも効果的に使用されています。 [1] [2] [3] [16]
  • 低身長ホメオボックス遺伝子欠損症[1]
  • 慢性腎不全は、成長障害を含む多くの問題を引き起こします。移植前後の数年間にわたる成長ホルモン治療は、成長のさらなる減速を防ぎ、身長の低さを縮小させる可能性がありますが、治療を行っても成人身長の純損失は約10cmになる可能性があります[1] [2]。
  • プラダー・ウィリー症候群は、一般的には非遺伝性の遺伝子疾患で、身長以外の効果も期待して成長ホルモン（GH）が処方される症例である。GHは、経験豊富な内分泌専門医がPWSの小児を治療する際に用いる治療選択肢の1つである。[17] GHは、PWSの小児の身長、体重、体格、筋力、敏捷性を改善するのに役立つ。[要出典]報告によると、成長率の向上（特に治療開始1年目）や、体組成の改善（筋肉量増加、脂肪量減少）、体重管理の改善、活力および身体活動の増加、筋力、敏捷性、持久力の向上、呼吸機能の改善など、さまざまな好ましい効果が示された。プラダー・ウィリー症候群協会（米国）は、PWSの小児にGH治療を開始する前に睡眠検査を実施することを推奨している。現時点では、成長ホルモンと、突然死を含むPWSにみられる呼吸器系の問題（GH治療を受けている患者と受けていない患者の両方）との因果関係を直接示す証拠はない。成長ホルモン（GH）治療開始から1年後の追跡調査による睡眠検査も適応となる場合があります。成長ホルモン（特にファイザー社のジェノトロピン）は、PWSの小児に対するFDAの適応を受けている唯一の治療法です。FDAの適応は小児にのみ適用されます。[3]
  • 子宮内発育遅延による低身長児は、様々な理由から出生時の在胎週数に対して小さい身長となります。早期の追い上げ成長が起こらず、2歳または3歳までに身長が3パーセンタイルを下回ったままの場合、成人時の身長も同様に低くなる可能性があります。高用量のGH治療は成長を促進することが示されていますが、長期的な利点とリスクに関するデータは限られています。[1] [3] [18]
  • 特発性低身長症（ISS）は、小児内分泌専門医の間で定義、診断基準、あるいは限界値について意見が一致していないため、GHの適応症として最も議論の多い疾患の一つです。[19]この用語は、成人身長が3パーセンタイル未満となる原因不明の重度の低身長の小児に適用されてきました。1990年代後半、製薬会社イーライリリー社は、極度のISS（平均より2.25標準偏差以上低い低身長症）の小児（人口の下位1.2%に該当する）を対象に、自社ブランドのrHGH（ヒューマトロープ）の臨床試験を実施しました。これらの小児は、それぞれ160cm未満、150cm未満になる傾向を示していました。約4年間の治療で、成人身長は4～8cm伸びました。IGF1の平均値が低いことから、これらの小児全員が本当に「低身長正常」の小児であったのかどうかについては議論が続いています。この極度の低身長の治療にHGHが承認されたことで、正常な子供の身長を少し高くするためにHGHの使用を求める親の数が増加しました。[1] [2] [3] [20]

副作用

ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンは2003年に2つの社説を掲載し、 HGHの適応外使用と「HGH放出」栄養補助食品の広告の急増について懸念を表明し、健康な成人または高齢患者におけるHGHの使用が安全かつ効果的であるという証拠はないことを強調しました。特に、長期HGH治療のリスクは不明であることを強調しました。1つの社説は、同誌の編集長であるジェフリー・M・ドラゼン医師によるもので、[21]もう1つの社説[22]はメアリー・リー・ヴァンスによるもので、彼女は成長ホルモンレベルが低い高齢患者におけるHGHの使用に関する1990年の研究について、NEJMの社説として独自の慎重なコメントを提供しました。[要出典]

集中治療室で重症成人に筋力増強と重篤疾患の筋萎縮軽減を目的としてGHを投与した小規模だが対照試験では、GH投与を受けた患者の死亡率が高いことが示されました。[23]理由は不明ですが、現在、重度の成長ホルモン欠乏症でない限り、GHはICU患者にほとんど使用されていません。[要出典]

GH治療は通常、インスリン感受性を低下させますが[24] 、いくつかの研究では、GH治療を受けた成人下垂体機能低下症患者における糖尿病発症率の増加を示す証拠は示されていません。 [25]

かつては、GH治療はがんのリスクを高める可能性があると考えられていましたが、最近の大規模研究では、「比較的短い追跡調査では、成人としてGHを受けた6840人の患者における全体的な原発性がんリスクは増加しなかった。米国コホートでは、35歳未満または小児期発症のGH欠乏症を基準としたサブグループで、SIR（がん発症リスク）の上昇が認められた」と結論付けられました。[26]

FDAは2011年8月に安全性情報を発表し、小児期に組換えヒト成長ホルモンで治療され、長期間にわたって追跡調査された特定の種類の低身長（特発性成長ホルモン欠乏症および特発性または妊娠性低身長）の患者とフランスの一般集団を比較したフランスの研究を含む情報源を検討した結果、組換えヒト成長ホルモンと死亡リスクの増加に関する証拠は決定的ではないと述べました。[27]

歴史

未治療の先天性成長ホルモン欠乏症の外観を例示した最も有名な人物は、おそらくチャールズ・シャーウッド・ストラットン（1838～1883年）でしょう。彼はP.T.バーナムによってトム・サム将軍として展示され、ラビニア・ウォーレンと結婚しました。この夫婦の写真は、未治療の重度成長ホルモン欠乏症の典型的な成人の特徴を示しています。重度の低身長にもかかわらず、四肢と体幹は均整が取れています。[要出典]

20世紀半ばまでに、内分泌学者は成長ホルモン欠乏症の臨床的特徴を理解していました。GHはインスリンのようなタンパク質ホルモンであり、1920年代から1型糖尿病の治療のためにブタとウシの膵臓から精製されていました。しかし、分子構造の種間差異が大きいため、ブタとウシのGHはヒトには全く効果がありません（つまり、インスリンはGHよりも「進化的に保存されている」と考えられています）。[要出典]

治療のための抽出

抽出された成長ホルモンは1950年代後半から1980年代後半まで使用され、その後、組換えGHに置き換えられました。[要出典]

1950年代後半、モーリス・レーベンは、成長ホルモン欠乏症の少年を治療するのに十分な量の成長ホルモンをヒト下垂体から精製しました。数人の内分泌学者が、重度の成長ホルモン欠乏症の子供を持つ両親を支援し始め、地元の病理学者と手配をし、剖検で摘出されたヒト下垂体を採取しました。その後、両親は生化学者と契約し、子供の治療に十分な成長ホルモンを精製しました。このような複雑な事業を管理できる家族はほとんどありませんでした。[要出典]

1960年、米国国立衛生研究所（NIH）の支部として国立下垂体庁（National Pituitary Agency）が設立されました。この機関の目的は、剖検時のヒト下垂体採取を監督し、大規模な成長ホルモン（GH）の抽出・精製を手配し、研究プロトコルに基づき、限られた数の小児内分泌専門医にGH欠乏症児の治療に使用するために配布することでした。カナダ、英国、オーストラリア、ニュージーランド、フランス、イスラエルなどの国々も、同様の政府支援機関を設立し、下垂体の採取、GHの精製、そして重度の成長ホルモン欠乏症児の治療に使用するために配布しています。[要出典]

この「死体成長ホルモン」の供給量は限られており、最も重度のGH欠乏症の子供だけが治療を受けました。1963年から1985年にかけて、米国では約7700人の子供、世界では27000人の子供が、重度のGH欠乏症の治療のためにヒト下垂体から抽出されたGHを投与されました。このケアの大部分は、比較的新しい専門分野である小児内分泌学の訓練を受けた医師によって提供されましたが、1960年代後半には、世界中の数十の最大の大学医療センターに、これらの医師はわずか100人しかいませんでした。[要出典]

1977年に、NPA GHの抽出と精製の手順が改良されました。[要出典]

1970年代後半、米国の剖検率が低下する一方で、GH欠乏症を診断・治療できる小児内分泌専門医の数が増加したため、入手可能な死体由来成長ホルモンの不足は悪化しました。GHは「配給制」となり、多くの場合、子供が5フィート0インチ（1.52メートル）などの任意の最低身長に達すると治療が中止されました。重度のGH欠乏症以外の理由で身長が低い子供には、治療の恩恵がないと嘘をつかれました。研究プログラムをサポートできる部門を持つ大学医療センターに残っていた小児内分泌専門医だけが、NPA成長ホルモンにアクセスできました。

1970年代後半、スウェーデンの製薬会社Kabiは、ヨーロッパのいくつかの病院と契約し、最初の市販GH製品であるクレスコルモン用の下垂体を購入しました成長ホルモンの追加供給源は歓迎されたものの、クレスコルモンは米国の小児内分泌学者から複雑な反応を示しました。最初の懸念は、カビが米国で下垂体を購入し始め、輸血などの寄付システムに依存しているNPAを急速に弱体化させることでした。[要出典] 2つ目の違反は、カビ・ファルマシアのマーケティングキャンペーンでした。これは「さあ、あなたが必要性を判断します」というスローガンの下、プライマリケア医を対象としており、成長ホルモン治療にはもはや専門医のサービスは必要なく、低身長の子供なら誰でも治療の対象となる可能性があることを暗示していました。米国におけるクレスコルモン論争は長い間忘れ去られていますが、カビの下垂体購入プログラムは、2000年という最近のヨーロッパでもスキャンダルを引き起こし続けました。[要出典]

組換えヒト成長ホルモン（rHGH）

1981年、新興のアメリカ企業であるジェネンテックは、カビとの協力の下、ヒト遺伝子を細菌に挿入して無制限の量のタンパク質を生産できるようにする新しい技術（組換えDNA）によって製造された組換えヒト成長ホルモン（rHGH）を開発し、試験を開始しました。これは新しい技術であったため、その後4年間にわたる長期にわたる安全性試験が続けられ、承認は延期されました。[28]

1985年、1960年代にNPA系成長ホルモンを投与された米国の若年成人4名がCJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）を発症しました。この関連性は数ヶ月以内に認識され、ヒト下垂体成長ホルモンの使用は急速に中止されました。1985年から2003年の間に、1977年以前にNPA系成長ホルモンを投与された成人7,700名中26名がCJDを発症しました。世界中で同数の症例が発生しています。2003年までに、1977年に改良された方法で精製された成長ホルモンのみを投与された人では、CJDの症例はゼロでした。[要出典]

ヒト死体由来成長ホルモンの製造中止により、ジェネンテック社の組換えヒト成長ホルモンは食品医薬品局（FDA）によって迅速に承認され、1985年に米国でプロトロピンとして発売されました。以前は希少だったこの商品は突如として大量に入手できるようになったものの、治療費（年間1万～3万ドル）は当時としては最高でした。ジェネンテック社は、長期にわたる研究開発投資、希少疾病用医薬品としての地位、そして安全性と有効性を追跡するための先駆的な市販後調査登録（全米共同成長研究）によってこれを正当化しました。[要出典]

数年のうちに、成長ホルモン治療はより一般的になり、競合他社が市場に参入しました。イーライリリー社は競合する天然配列成長ホルモン（ヒューマトロープ）を発売しました。ファルマシア社（旧カビ社、現ファイザー社）はジェノトロピンを、ノボノルディスク社はノルディトロピンを、セローノ社（現EMDセローノ社）はサイゼンとセロスティムを発売しましたフェリング社はゾマクトンを発売した。ジェネンテック社は最終的に別のHGH製品であるニュートロピンを発売し、2004年にプロトロピンの製造を中止した。価格競争が始まった。主にジェネリック医薬品を取り扱うテバ社はテブトロピンを発売した。中国企業も市場に参入し、価格競争をさらに激化させている。ネオジェニカ・バイオサイエンス社はハイパートロピンを、ジーンサイエンス社はジントロピンを、安徽安科生技社はアンソモンを、上海聯合科飛生物技術社はケフェイHGHを、[29]ハイジーン・バイオファーム社はハイゲトロピンを発売した。これらはすべて組み換えヒト成長ホルモン製品であり、様々なマーケティング戦略で競合している。先進国では、重度のHGH欠乏症を患うほとんどの子供が小児内分泌専門医の診察を受け、診断と治療を受けられるようになっている。[要出典]

小児内分泌学は1950年代に認知度の高い専門分野となりましたが、米国では1970年代後半まで正式な専門医の地位を獲得しませんでした。10年後も、主に希少疾患を扱う、認知的で手順を要さない専門分野として、小児内分泌学は医学の専門分野の中で最も規模が小さく、賃金が低く、あまり知られていないものの1つでした[要出典]。小児内分泌専門医は、成長ホルモン代謝と子供の成長の奥義に興味を持つ唯一の医師でしたが[要出典]、以前は学術的であった彼らの議論は、大きな経済的影響を伴う新たな実践的意義を帯びるようになりました

主要な科学的議論は、GH不足の時代にまで遡ります。[要出典]

  • 重度の成長ホルモン欠乏症の性質と診断については誰もが同意していますが、その境界と変異とはどのようなものでしょうか？
  • 顕著な体質性遅延と部分的な成長ホルモン欠乏症をどのように区別すべきでしょうか？
  • 「正常な低身長」とは、身長の低い子供が自然に成長ホルモンをあまり分泌しないことによるものとはどの程度考えられますか？
  • 刺激試験に反応して成長ホルモンを分泌する子供が、「日常生活」では正常に成長するのに十分な量を分泌できない場合はありますか？
  • 刺激試験を用いて欠乏症を定義する場合、正常を定義するためにどのようなGHカットオフ値を用いるべきでしょうか？

新しいのは倫理的な問題でした。会議全体がこれらの問題に費やされました。小児内分泌学は、独自の生命倫理問題 を抱える専門分野となっていました

1990年代は、価格にもかかわらず、成長ホルモンが他にどのような効果をもたらすかを探る実験の時代となりました。この10年間の医学文献には、考えられるほぼあらゆる種類の成長不全と低身長に対するGH使用の小規模試験に関する数百の報告が含まれています。ほとんどの場合、成長への反応は中程度でした[要出典]。十分に大きな潜在市場を持つ疾患については、成長ホルモンを製造している製薬会社が、特定の適応症での販売承認を得るために、より厳格な試験を後援しました。ターナー症候群と慢性腎不全は、これらの「GH非欠乏性低身長の原因」の中で、GH治療薬としてFDAの承認を受けた最初の疾患であり、プラダー・ウィリー症候群と子宮内発育遅延がそれに続きました。ヨーロッパでも同様の用途拡大が見られました[要出典]

明らかな潜在的市場の 1 つは、成人の GH 欠乏症でした。1990 年代半ばまでに、いくつかの GH 企業が、重度の GH 欠乏症の成人の生活の質に関する研究を後援または公表していました[引用が必要]。そのほとんどは、子供時代に重度の欠乏症のために GH による治療を受けた人々でした[引用が必要]。彼らの多くは、最終的な身長が正常下限範囲に達したときに注射を中止しました[引用が必要]。しかし、子供の頃に成長ホルモン欠乏症だったこれらの人々は、30 代や 40 代の大人として、今では成長ホルモン欠乏症の大人となり、身体的、精神的、および社会的に一般的な問題 (身体的、精神的、および社会的エネルギーの低下、脂肪過剰と筋肉の減少、性欲減退、骨密度の低下、コレステロール値の上昇、および心血管疾患の発生率の上昇) を多く抱えていました。研究試験によりすぐに、数か月の GH 投与でこれらのパラメーターのほぼすべてを改善できることが確認されました。しかし、マーケティングの努力にもかかわらず、GH欠乏症の成人のほとんどは未治療のままです。

GH欠乏症の成人におけるGHの使用の受け入れは遅かったものの、GH治療が老化の同様の影響の一部を遅らせたり、逆転させたりできるかどうかを調べる同様の研究は、多くの関心を集めました。最も注目を集めた試験は、1990年にダニエル・ラドマンによって報告されました。[30]老化に対する他の種類のホルモン補充（テストステロン、エストロゲン、DHEA ）と同様に、利点の確認とリスクの正確な理解はゆっくりとしか進んでいません

1997年、米国抗加齢医学会のロナルド・クラッツは、『HGHで若返る：医学的に証明された驚くべき老化の影響を逆転させる計画』 [ 31]を出版し、 GHを老化の解決策として無批判に宣伝しました。[32] [33]今回は、インターネットがこの主張を増幅させ、数百もの詐欺やペテンが生まれました。しかし、「HGH」という用語が採用されたことで、誇大広告と証拠を区別する容易な方法が提供されました。2003年、成長ホルモンは再びニュースになりました。米国FDAがイーライリリー社に特発性低身長症の治療薬としてヒューマトロープの販売を承認したのです。この適応症はいくつかの理由で物議を醸しましたが、主な理由は、正常な検査結果を伴う極度の低身長を、正常身長範囲の極端な端ではなく病気として定義することが困難だったことです。[34]

米国（およびその製造業者）で入手可能な組換え成長ホルモンには、ニュートロピン（ジェネンテック）、ヒューマトロープ（イーライリリー・アンド・カンパニー）、ジェノトロピン（ファイザー）、ノルディトロピン（ノボノルディスク）、テブトロピン（テバ）、サイゼン（メルクセローノ）などがあります。これらの製品は、主に製剤と投与装置が異なるものの、組成、有効性、コストはほぼ同じです。[要出典]

ソマパシタンベコ（ソグロヤ）は、米国で承認された最初の週1回皮下投与のヒト成長ホルモン（hGH）療法です。[35] 2020年8月に米国で医療用として承認されました。 [35] [36]

用語

成長ホルモン（GH l）は、ソマトトロピン（英：somatotrophin）とも呼ばれます。ヒト型成長ホルモンはヒト成長ホルモン、またはhGH（ヒツジ成長ホルモンはoGHと略されます）として知られています。GHは、下垂体で産生される天然ホルモン（ソマトトロピン）または治療用の生合成GHのいずれかを指します。[要出典]

死体成長ホルモンとは、1960年から1985年の間に、成長不全児の治療のためにヒトの死体の下垂体から抽出されたGHのことです。米国では、NPA成長ホルモンとも呼ばれる死体GHは、国立下垂体庁、その他の国立プログラム、および民間企業によって提供されていました。1985年には、クロイツフェルト・ヤコブ病の発症との関連が指摘され、使用が中止されました。[要出典]

RHGH （rHGH、rhGH）は、組換えヒト成長ホルモン、すなわちソマトロピン（INN ）を指します。そのアミノ酸配列は、内因性ヒトGHのアミノ酸配列と同一です。[要出典]

RHGHが、アカゲザルのGH（RhGH）も指すのは偶然です。Rhはアカゲザルの頭文字をとった一般的な命名規則です。アカゲザル成長ホルモンは、医師が人間の患者の治療に使用されたことはありませんでしたが、当時、アカゲザルGHは地下アナボリックステロイドコミュニティの伝承の一部であり、偽造品がジムで売買されていた可能性があります。 [要出典]

met-GHはメチオニル成長ホルモン、すなわちソマトレム（INN）を指します。これは、市販された最初の組換え成長ホルモン製品でした（ジェネンテック社による商品名プロトロピン）。ヒトGHと同じアミノ酸配列を持ち、製造工程を容易にするために鎖末端にメチオニンが追加されていました。2004年に製造中止となりました。 [37]

rBSTは、組換えウシソマトトロピン（牛成長ホルモン）、または組換えウシGH（rbGH、RBGH） を指します。

参考文献

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さらに読む

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  • 「小児における組換えヒト成長ホルモンの使用に関する考慮事項」（PDF）。Growth Genet Horm . 14 (1)。1998年4月。
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