広西毒
グアンシトキシン-1E
GxTX-1E の 3 次元ソリューション構造の概略図。
識別子
生物キロブラキス・グアンキエンシス
シンボル該当なし
ユニプロットP84835
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グアンキトキシン（GxTX）は、タランチュラChilobrachys guangxiensisの毒液に含まれるペプチド毒素です。主に膵β細胞に多く発現する外向き電位依存性K v 2.1カリウムチャネル電流を阻害し、インスリン分泌を促進します。[1] [2]

出典

広西トキシンは、主に中国南部の広西省に生息するタランチュラChilobrachys guangxiensisの毒に含まれています。 [2]

化学

サブタイプ

グアンシトキシンには、GxTX-1D、GxTX-1E、GxTX-2 など複数のサブタイプがあります。[1] GxTX-2 は、ハナトキシン(HaTX)、ストロマトキシン-1 (ScTx1)、スコドラ グリセイペストキシン (SGTx) ペプチドと配列類似性があります。 [1] [3] [4] [5] GxTX-1 は、ジンジャオトキシン III (JZTX-III)、グラモストラ スパチュラタ メカノトキシン-4 (GsMTx-4)、電圧センサートキシン-1 (VSTX1) ペプチドと配列類似性があります。[1] [6] [7] [8] GxTX-1 には、GxTX-1D と GxTX-1E の 2 つのバリアントがあり、そのうち GxTX-1E は K v 2.1のより強力な阻害剤です。 [1]

順序

GxTX-1DとGxTX-1Eは36個のアミノ酸から構成され、それぞれNH2末端のアスパラギン酸とグルタミン酸の1つのアミノ酸のみが異なっている。 [1] 

Asp / Glu - Gly - Glu - Cys - Gly - Gly - Phe - Trp - Trp - Lys - Cys - Gly - Ser - Gly - Lys - Pro - Ala - Cys - Cys - Pro - Lys - Tyr - Val - Cys - Ser - Pro - Lys - Trp - Gly - Leu - Cys - Asn - Phe - Pro - Met - Pro

GxTX-2は33個のアミノ酸から構成されており、GxTX-1DおよびGxTX-1Eと比較すると、対応する配列で同一のアミノ酸は9個のみである。[1] 

Glu - Cys - Arg - Lys - Met - Phe - Gly - Gly - Cys - Ser - Val - Asp - Ser - Asp - Cys - Cys - Ala - His - Leu - Gly - Cys - Lys - Pro - Thr - Leu - Lys - Tyr - Cys - Ala - Trp - Asp - Gly - Thr

構造

この毒素の3次元NMR構造は、両親媒性部分と阻害剤シスチンノット（ICK）モチーフを明らかにしている。[9]両親媒性部分は、酸性および塩基性残基に囲まれた溶媒露出 疎水性残基 を特徴とする大きなクラスターで構成される。[9] ICKモチーフには、毒素構造を安定させる3つのジスルフィド結合が含まれる。 [9]保存された両親媒性構造は毒素の結合を助け、同様の毒素がこの構造の助けを借りて脂質膜に効果的に分布し、膜内からK vチャネルと相互作用することで説明できる。 [10] [11] [12] [13] SGTx-1と比較した酸性および塩基性残基の分布の違いは、K v 2.1チャネルに対するGxTX-1Eの親和性の違いに寄与している可能性がある。[9] JZTX-IIIと比較したループとターンの向きの相違は、GxTX-1EのK v 2.1チャネルに対する選択性の相違に寄与している可能性がある。[9]

ターゲット

GxTX-1Eは、電位依存性ゲーティングを変更することで、電位依存性K v 2.1チャネルを阻害します。 [1] [14] K v 2.1の電位感知ドメインのS3b-S4パドルモチーフの変異は、タランチュラ毒素に対する親和性を低下させます。[13] GxTX-1によって阻害される他の2つの電位依存性カリウムチャネルは、 K v 2.2チャネルとK v 4.3チャネルです。[1] K v 2.2は主に霊長類の膵島δ細胞に存在します。[15] K v 4.3は主に心臓で重要です。[16]

K v 2.1 チャネルは主に膵臓 β 細胞[17]と中枢神経系[18] に発現しています。[ 19]膵臓 β 細胞では、 K v 2.1 は K vチャネルによって媒介される電流の 60% を構成しています。[20]さらに、 K v 2.1 チャネルは、β 細胞の遅延整流 K +電流(I DR )と同様の生体物理学的特性を示します。 [21]このことから、GxTX は β 細胞 I DRの 90% を阻害するため、前述の電流の生理学的役割を研究するのに適しています。[1] I DRは、活動電位の再分極に重要な役割を果たすと考えられています。[22] K v 2.2 チャネルと K v 4.3 チャネルはどちらも、β 細胞 I DRに大きく寄与しないと考えられています。[1]

GxTX-1Eは電位依存性Na +チャネルやCa2 +チャネルには影響を与えない。[1]

作用機序

GxTX-1E によるK v 2.1 の阻害は、活性化の電圧依存性をほぼ 100 mV のより正の電位へとシフトさせます。[2]さらに、GxTX-1E は、hK v 2.1 チャネルの開口速度を低下させ、K v 2.1 チャネルの閉鎖速度を約 6 倍増加させる特性も示します。[2] K v 2.1 カリウムチャネル を阻害することで、GxTX-1E は膵臓 β 細胞の活動電位を増強し、主にグルコース刺激による細胞内カルシウム振動の増加を引き起こし、その結果としてグルコース刺激によるインスリン分泌が強化されます。[1] [2] GxTX-1E が異なる細胞でどのように特徴的なカルシウム振動を生成するのかはまだ明らかではありませんが (振動の幅が広がるのか、頻度が高くなるのか、振動が回復するのか)、GxTX-1E の特異性は I DR阻害がこれらの効果を引き起こしていることを示しています。[2]注目すべきことに、I DRは-20mV以上の膜電位でのみ活性化し、これは血糖値の上昇時にのみ見られることを考慮すると、GxTX-1E刺激によるインスリン分泌は特にグルコース依存的である。[2]

治療目的の使用

K ATPチャネル遮断薬とは異なり、GxTX-1は主にI DRを阻害し、I DRの遮断は低血糖を引き起こさないことから、将来の2型糖尿病治療薬の潜在的なターゲットとなっている。[1]

参考文献

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