H5N1ワクチンの臨床試験

H5N1臨床試験は、 A型インフルエンザウイルスH5N1亜型に対する免疫付与を目的としたH5N1ワクチンに関する臨床試験です。薬理学的効果を明らかにし、ワクチンがヒトに及ぼす可能性のある副作用を特定することを目的としています。^[1]

H5N1候補ワクチンの現状

2003年2月に香港でヒトから分離された株に対する予防策として、米国と英国で候補ワクチンが開発されましたが、2003年株は2004年に消滅したため、ワクチンはほとんど役に立ちませんでした。2004年4月、WHOはH5N1型のプロトタイプ株を製造業者に提供しました。2006年8月、WHOはプロトタイプ株を変更し、現在では3つの新しいプロトタイプ株を提供しています。これらは、2005年以降に発生したヒト感染例の多くを引き起こした系統2ウイルスの6つのサブ系統のうち3つを代表するものです。 ^[要出典]

国立アレルギー感染症研究所（NIAID）は、ペンシルベニア州スウィフトウォーターのアベンティス・パスツール（現サノフィ・パスツール）とカリフォルニア州エメリービルのカイロン・コーポレーションにH5N1ワクチンの契約を交付しました。両社は、ウイルスを卵で培養し、不活化・精製した後、ワクチンとして製造するという確立された技術を用いています。^[要出典]

万能インフルエンザワクチンは、あらゆるタイプのインフルエンザに対する防御力を提供し、特定のH型およびN型ウイルスに対する個別のワクチン開発の必要性を排除します。このようなワクチンは毎年改良する必要がなく、新たなパンデミック株に対する防御力も備えています。万能ワクチンの開発には、株や経時的に抗原性が変化しないインフルエンザウイルスの保存領域を研究者が特定する必要があります。万能ワクチンであるACAM-FLU-Aは、英国企業アカンビス社によって開発されており、他の企業でも研究が進められています。アカンビス社（当時サノフィパスツール社にも買収されていました）は2005年8月初旬、動物実験で成功したと発表しました。このワクチンは、従来のインフルエンザワクチンが標的とする表面ヘマグルチニンやノイラミニダーゼタンパク質ではなく、変化しないM2ウイルスタンパク質に焦点を当てています。この万能ワクチンは、細菌発酵技術によって製造されており、鶏卵培養よりも生産速度が大幅に向上します。さらに、ワクチンは処方が変更されないため、継続的に生産されるワクチンは存在しない。しかし、そのようなワクチンが完全な試験、承認、そして使用されるまでには何年もかかるだろう。」^[2] 2007年7月現在、ヒトを対象とした第I相臨床試験が進行中であり、M2ウイルスタンパク質に焦点を当てたワクチンが「製品の安全性を検証し、ワクチンがヒトの免疫系に及ぼす影響についての初期的な知見を得るために、少数の健康な被験者に投与されている。」^{[3] （}ユニバーサルインフルエンザワクチンも参照）ACAM-FLU-Aの現在の開発状況は不明である。^[4]

2006年6月、国立衛生研究所（NIH）は、メドイミューンの生弱毒化ワクチン技術に基づいた鼻腔内インフルエンザワクチン候補の第1相H5N1研究の参加者登録を開始しました。^[5]

2010年10月、イノビオはH5N1ワクチン（VGX-3400X）の第I相臨床試験を開始しました。^[6]

2012年10月Novavax社のパンデミックインフルエンザワクチンの第I相試験が主要目的を達成しました。^[7]

承認されたヒトH5N1ワクチン

2007年4月17日、米国FDAは、ペンシルベニア州スイフトウォーターの施設で製造されるサノフィパスツール社の「インフルエンザウイルスワクチン、H5N1」の製造を承認した。 ^[8]

2006年3月、ハンガリーのフェレンツ・ギュルチャーニ首相は、オムニンベスト社がH5N1型インフルエンザウイルスからヒトを守るワクチンを開発したと報告した。このワクチンはハンガリー国立製薬研究所によって商業生産が承認された。^[9]

試験の結果

H5N1型インフルエンザワクチンの初期臨床試験の結果では、季節性インフルエンザワクチンで免疫を誘導する15マイクログラムの投与量と比較して、免疫原性が低いことが示されました。2006年と2007年に行われた30マイクログラムの投与量を2回投与した試験では許容できない結果が得られましたが、2006年に行われた90マイクログラムの投与量を2回投与した試験では許容できるレベルの防御効果が得られました。現在のインフルエンザワクチン製造工場では、この高用量ではパンデミックインフルエンザワクチンを十分な量生産できません。^[10]

アジュバント添加ワクチンは、パンデミックインフルエンザワクチン開発における深刻な需給不均衡を解決する上で、最も有望視されている。免疫学的、規制的、そして商業的な面での課題はあるものの、これまでのところ、他のどのワクチンよりも大きな期待を集めている。[2007年8月]、グラクソ・スミスクライン社の製剤を研究する科学者たちは、独自の水中油型エマルジョンをアジュバント添加した不活化スプリットウイルスワクチンの2回接種レジメンの試験結果を発表した。2回目の接種後、最低投与量の3.8マイクログラムでさえ、EUの免疫反応基準を上回った（参考文献：Leroux-Roels 2007）。また9月には、サノフィパスツール社がプレスリリースで、同社独自の製剤をアジュバント添加した不活化ワクチンが、1.9マイクログラムの2回接種でEUが認めるレベルの防御効果を発揮したと報告した。^[11]

グラクソ・スミスクライン社の支援を受けた研究チームは、アジュバント添加3.8マイクログラム（mcg）のワクチンを2回接種した後、許容できる免疫反応を示したと報告し、被験者の4分の3がワクチンのベースとなったベトナム系統1型ウイルスだけでなく、インドネシア由来の系統2型ウイルス（ドリフト）からも防御されたことを明らかにした。[…] プレパンデミックワクチンを開発するには、研究者は適切な投与量と投与間隔を確定し、プライミングの持続期間を決定し、プライミング免疫の測定という難問を解く必要がある。さらに、規制当局は、これらの答えを導き出すための試験設計、プレパンデミックワクチンの承認に必要な国民的議論、そしてワクチン使用開始後に収集すべき安全性データを決定する必要がある。^[12]

個別研究

再ワクチン接種 - 2006年1月

研究完了：2006年1月

この研究の目的は、過去にH5ワクチンを接種したことが、免疫系を準備させ、H5ワクチンの次回接種に迅速に反応させるかどうかを検証することです。本研究に参加する被験者は、1998年秋にロチェスター大学で行われた以前のワクチン研究（A/Hong/Kong/97ウイルスを用いた研究）に参加したことのある者です。^[13]

成人におけるA/H5N1 - 2006年2月

研究開始：2005年4月；研究終了：2006年2月

本研究の目的は、健康な成人におけるインフルエンザワクチンの用量依存性安全性を明らかにすることである。また、健康な成人におけるインフルエンザワクチン2回接種後約1ヶ月後の用量依存性有効性を明らかにする。さらに、今後の研究において最適な用量レベルを選択するための情報を提供する。^[14]

H5ブースター接種2回後 - 2006年6月

研究開始：2005年10月；研究終了：2006年6月

本研究の目的は、A/Vietnam/1203/04を含むワクチンの3回目の接種が、2回接種よりも高い免疫効果をもたらすかどうかを検証することです。本研究に参加する被験者は、A/Vietnam/1203/04を含むDMIDプロトコル04-063に参加しています。本研究では、各被験者はプロトコル04-063で投与された量と同量のH5ワクチンの3回目の接種を受けることが求められます。^[15]

高齢者におけるH5 - 2006年8月

研究開始：2005年10月；研究終了：2006年8月

この研究は、健康な高齢者に約4週間間隔で筋肉内投与したインフルエンザA/H5N1ワクチンの3つの投与量を生理食塩水プラセボと比較して、安全性と用量依存性免疫原性を調べることを目的としています。^[16]

健康な成人におけるH5 - 2006年11月

研究開始：2006年3月；完了予定：2006年11月

このランダム化比較二重盲検用量範囲探索の第 I-II 相試験は、18 歳から 49 歳の 600 人の健康な成人を対象に実施され、治験中の不活化インフルエンザ A/H5N1 ウイルスワクチンを単独または水酸化アルミニウムと併用した場合の安全性、反応原性、用量依存性免疫原性を調査することを目的としています。二次的な目標は、反応原性と免疫原性のプロファイルに基づき、拡大された第 II 相試験におけるワクチン投与量レベルの選択を導くことです。この投与量の最適化は、その後の試験で若年者と高齢者の両方の被験者集団に適用されます。試験の参加基準を満たす被験者は、最大 5 つの試験施設のいずれかに登録され、8 つのグループにランダムに分けられ、水酸化アルミニウムアジュバントの有無にかかわらず、HA 3.75、7.5、15、または 45 mcg を含むインフルエンザ A/H5N1 ワクチンの 2 回投与が IM 注射で投与されます (ワクチン投与群あたり N=60 または 120)。^[17]

鳥インフルエンザ - 2006年11月

研究開始：2006年3月；研究終了：2006年11月

この研究は、健康な成人におけるA/H5N1ウイルスワクチンの安全性、忍容性、および免疫原性（免疫反応を誘発する能力）に関する重要な情報を収集するために設計されています。18歳から64歳までの最大280人の健康な成人が、この研究に参加します。各被験者は7ヶ月間研究に参加し、異なる用量のワクチン、ワクチンとアジュバントの併用、またはプラセボを投与される複数の異なる研究グループのいずれかに無作為に振り分けられます。すべての被験者は、割り当てられた研究製品を約28日間隔で2回、筋肉組織に注射されます。被験者は、研究訪問の間に体温と副作用を記録します。また、最初の注射前、各注射の7日後、および2回目の注射の6ヶ月後に少量の血液を採取します。^[18]

パンデミックインフルエンザ - 2007年1月

研究開始：2005年10月；研究終了：2007年1月

このオーストラリアの研究では、健康な成人におけるH5N1パンデミックインフルエンザワクチンの安全性と免疫原性を試験します。^[19]

子供たち - 2007年2月

研究開始：2006年1月；研究終了：2007年2月

これは、2歳から9歳までの健康な小児を対象に、筋肉内投与による不活化インフルエンザA/H5N1ワクチン2回接種の安全性、反応原性、および免疫原性を評価する、無作為化二重盲検プラセボ対照段階的用量設定の第I/II相試験です。本試験は、治験中の不活化インフルエンザA/H5N1ワクチンの安全性、忍容性、および用量依存性免疫原性を調査するために設計されています。副次的な目標は、適切な安全性プロファイルを維持しながら、許容できる免疫原性反応を生み出すワクチンの最適な投与量を特定することです。^[20]

出典

1. 「IFPMA用語集」。2006年5月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2006年5月5日閲覧。
2. CIDRAP Archived 2013-06-17 at the Wayback Machine article Pandemic Influenza - Last updated June 16, 2011
3. eurekalertの記事「ユニバーサルインフルエンザワクチンがヒトで試験中」 2007年7月17日公開
4. M2eベースのユニバーサルインフルエンザAワクチン：7. M2eベースのワクチンの臨床開発
5. 「メドイミューンと国立衛生研究所、H5N1型鳥インフルエンザウイルスに対する弱毒化生ワクチンの経鼻投与臨床試験を開始」。2011年5月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年11月5日閲覧。
6. 「ニュース」（プレスリリース）。
7. 「臨床試験アリーナ - ニュースと見解が毎日更新」。
8. FDA承認書
9. First World Plus 2006年3月15日 ハンガリーのオムニンベスト社がH5N1インフルエンザワクチンを開発。マリー＝イヴ・ラフォルテ著
10. パンデミックワクチンの謎 - パート3：H5N1は大きな免疫学的課題を提起する
11. - パート4：アジュバントの期待と問題点
12. パンデミックワクチンのパズル - パート 5: パンデミック前のワクチン接種の役割とは?
13. clinicaltrials.gov インフルエンザA/ベトナム/1203/2004（H5N1）サブユニットワクチンによる再ワクチン接種
14. clinicaltrials.gov A/H5N1成人 - アベンティス
15. clinicaltrials.gov 2回接種スケジュール後のH5ブースター接種
16. clinicaltrials.gov H5 高齢者におけるアベンティス
17. clinicaltrials.gov 健康な成人におけるH5ワクチン単独またはアジュバント併用
18. clinicaltrials.gov H5 成人 - 鳥インフルエンザワクチンのカイロン研究
19. clinicaltrials.gov パンデミックインフルエンザワクチンの研究（オーストラリアCSL）
20. clinicaltrials.gov H5 アベンティス 小児 2～10歳

さらに読む

• CIDRAPの記事NOVAVAX社、H5N1ワクチンの第1相臨床試験で良好な予備的知見を報告2012年10月19日公開

メリーランド州ロックビルの製薬会社ノババックスは今週、2つの第1相臨床試験の予備結果において、同社のH5N1型鳥インフルエンザワクチン候補が安全かつ有効であることが確認されたと発表した。同社は米国生物医学先端研究開発局（BARDA）との契約に基づき、これらの試験を実施した。試験の目的は、ウイルス様粒子（VLP）H5N1ワクチンを、2種類の未公表のアジュバントのいずれか1種類を添加、または添加しない、異なる用量で試験することだった。2つの試験には、0日目と21日目に筋肉内ワクチンまたはプラセボを投与された666人の健康な成人が参加した。最初の42日後の調査結果では、アジュバント添加ワクチンは、試験したすべての用量において、赤血球凝集抑制試験（HAI）に基づく強力な免疫反応（86%～100%の血清陽転率および血清防御率）を引き起こした。アジュバント無添加ワクチンは、45マイクログラムの用量で82%以上の両試験において、血清変換と血清防御が認められました。重篤な有害事象は認められませんでした。アジュバント添加ワクチンを接種した患者は、異なるH5N1株に対する防御の兆候を示しました。ノババックス社の上級副社長兼最高医学責任者であるグレゴリー・グレン医師は、今回の結果は同社が後期試験に進むのに十分なデータを提供するものだと述べました。

• CIDRAPの記事「サノフィ社、アジュバント添加H5N1ワクチンの結果を報告」 2006年5月12日公開

フランスで行われた臨床試験では、アジュバントを添加した実験的なH5N1 型鳥インフルエンザワクチンが、米国で先行して試験された同様のH5N1ワクチンと比較して、低用量でわずかに優れた効果を示した。今週のランセット誌に掲載された新たな研究では、 30マイクログラム（mcg）のワクチンとアジュバントを2回接種した患者の67%に免疫反応が見られた。しかし、付随する論評では、効果的なワクチンを大量生産するには解決すべきいくつかの課題が指摘されている。このワクチンは、フランスに拠点を置くサノフィ・アベンティスの子会社であるサノフィ・パスツールによって製造されている。これは、ベトナム/1194/2004として知られるH5N1型の不活化スプリットビリオン株である。

• CIDRAPの記事「グラクソはH5N1ワクチンが低用量でも効果があると発表」2006年7月26日公開

グラクソ・スミスクライン（GSK）が製造したH5N1鳥インフルエンザワクチンは、これまでに報告されている他のH5N1ワクチンよりもはるかに低い用量で、被験者に良好な免疫反応を引き起こした。これは、来年までに数億回分のワクチンを生産できることを意味する。英国に拠点を置く同社はニュースリリースで、臨床試験において、アジュバント（免疫系を刺激する化学物質）を含む3.8マイクログラムの抗原を含むワクチンを2回接種した被験者の80％が強い 免疫反応を示したと述べた。季節性インフルエンザワクチンの一般的な用量は15マイクログラムである。「これほど低用量のH5N1ワクチンで、これほど強い免疫反応を誘発できたのは初めてだ」と、GSKの最高経営責任者（CEO）であるJP・ガルニエ氏はニュースリリースで述べた。比較対象として、サノフィパスツールが開発したH5N1ワクチンは、30マイクログラムのワクチンを2回接種した被験者の67％に良好な免疫反応を引き起こした。 5月に報告された調査結果によると、このワクチンはアジュバントとして使用されている。米国政府はサノフィ社製のワクチンを備蓄している。ガルニエ氏は、GSK社製ワクチンを画期的な成果と称した。低用量での効果により、一定量の抗原が通常よりもはるかに広範囲に作用するからだ。「これはつまり、今年後半から数億回分の有効なパンデミックワクチンを生産できるようになるということです。これは大きな進歩です」とガルニエ氏はBBCラジオで述べた。これはAFP通信が本日報じた。フィラデルフィアのGSK社広報担当者、ジェニファー・アームストロング氏によると、 GSK社製ワクチンは2004年にベトナムで採取された不活化H5N1ウイルスから作られたという。

• CIDRAPの記事中国の全ウイルスH5N1ワクチンに関する報告結果2006年9月7日発表

中国で行われた臨床試験で、 H5N1 型鳥インフルエンザウイルス全ウイルスワクチンが、比較的低用量の抗原で免疫反応を引き起こし、開発中の他のワクチンよりも多くの人々に免疫を付与できる可能性があることが示唆された。本日、ランセット誌オンライン版に掲載されたこの研究では、水酸化アルミニウム（ミョウバン）アジュバントを加えたワクチン10マイクログラム（mcg）を2回投与したところ、ボランティアの78％に適切な免疫反応が見られた。これは、ボランティアの70％に許容反応（ヘマグルチニン阻害力価40以上）を求める欧州連合の要件を上回る。このワクチンは、中国北京のシノバック・バイオテック社が、ベトナム/1194/2004として知られるH5N1の不活化株から製造している。

• 国立アレルギー感染症研究所（NIAID）のニュース記事「NIAIDのH5N1鳥インフルエンザDNAワクチンがヒト臨床試験開始」 2007年1月2日発行

H5N1型鳥インフルエンザ感染を予防するために設計されたDNAワクチンの最初の臨床試験は、2006年12月21日にメリーランド州ベセスダにある国立衛生研究所（NIH）臨床センターで最初のボランティアにワクチンが投与されたときに始まりました。このワクチンは、NIH傘下の研究所の一つである国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）のワクチン研究センター（VRC）の科学者によって設計されました。このワクチンには、インフルエンザウイルス由来の感染性物質は一切含まれていません。従来のインフルエンザワクチンは、インフルエンザウイルスを鶏卵で培養し、弱毒化または不活化させたウイルスとして投与されますが、DNAベースのワクチンにはインフルエンザウイルスの遺伝物質の一部のみが含まれています。体内に入ると、DNAはヒト細胞にウイルスに対するワクチンとして機能するタンパク質を作るよう指示します。VRC所長のゲイリー・ネーベル医学博士は、VRCの科学者チームと共に、インフルエンザは長年有効なワクチンが開発されてきたものの、供給と製造能力の信頼性が問題となってきた疾患であり、この疾患に対する新たなワクチン技術の採用が期待されています。ネイベル博士らは以前、動物モデルにおいて、H5N1株や1918年に致命的なパンデミックを引き起こしたH1N1ウイルスなどの高病原性ウイルスを含むインフルエンザウイルスに対し、DNAワクチンのアプローチが有効であることを実証しています。本研究で使用されたDNAワクチンは、VRCが評価した他の治験ワクチンと類似しており、HIV、エボラ、SARS、西ナイルウイルスなどのウイルスの制御に有望視されています。[...] 本研究では、18歳から60歳までの45人のボランティアを登録します。15人はプラセボを、30人は2ヶ月間にわたり治験ワクチンを3回接種し、1年間の追跡調査を行います。ボランティアはインフルエンザウイルスに曝露されることはありません。[...] 候補ワクチンは、H5N1株由来のヘマグルチニン（H）遺伝子の改変版を用いて合成されます。インフルエンザウイルスを標的としたワクチンが、VRCワクチンパイロットプラントで製造されました。これは、VRCワクチンパイロットプラントで製造された最初のVRC候補ワクチンです。この候補ワクチンは、研究段階から臨床試験へと6ヶ月足らずで移行しました。