ハンド1
ハンド1
識別子
エイリアスHAND1、Hxt、Thing1、bHLHa27、eHand、心臓および神経堤誘導体の発現1
外部IDオミム: 602406 ; MGI : 103577 ;ホモロジーン: 3545 ;ジーンカード: HAND1 ; OMA : HAND1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

9421

15110

アンサンブル

ENSG00000113196

ENSMUSG00000037335

ユニプロット

O96004

Q64279

RefSeq (mRNA)

NM_004821

NM_008213

RefSeq（タンパク質）

NP_004812

NP_032239

場所（UCSC）5番目の文字: 154.47 – 154.48 MB11章: 57.72 – 57.72 Mb
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ウィキデータ
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心臓および神経堤誘導体発現タンパク質1は、ヒトではHAND1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

基本ヘリックスループヘリックス（bHLH）転写因子のHANDサブクラスのメンバーである心臓および神経堤由来転写産物-1（HAND1）遺伝子は、心臓の心筋細胞、胎盤の栄養膜細胞、卵黄嚢の血管形成を含む3つの異なる発生系統の発達と分化に不可欠です。[ 8 ] [ 9 ]アミノ酸の同一性および胚発現においてねじれ状のbHLH遺伝子 と最も関連が高いHAND1は、複数のbHLHパートナーとホモおよびヘテロ二量体の組み合わせを形成し、核内で転写活性を媒介します。[ 9 ] [ 10 ]

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、基本的なヘリックス・ループ・ヘリックス転写因子ファミリーに属します。この遺伝子産物は、密接に関連する2つのファミリーメンバーのうちの1つであり、HANDタンパク質は発達中の心室腔、心臓神経堤、心内膜（HAND2のみ）、および心外膜（HAND2のみ）で発現します。HAND1は一次心臓領域の心筋で発現し、心臓の形態形成において重要な役割を果たしますが、その役割は十分に解明されていません。

HAND1は、重要なHAND遺伝子投与システムに基づき、胚の心臓発生においてHAND2と共同で作用する。HAND1が過剰発現または過少発現すると形態異常が形成される可能性があり、最も顕著なのは口唇裂と口蓋裂である。発現は、頭蓋顔面異常を誘発する遺伝子発現のオン/オフを切り替えるリン酸化のノックインでモデル化された。[ 11 ]マウスでのノックアウト実験では、死亡や、心臓ループ形成不全、心室発達障害、心室中隔欠損などの重篤な心臓奇形が引き起こされた。これは、HAND1発現が先天性心疾患患者の要因であるという示唆を裏付ける。[ 12 ]しかし、神経堤の遠位領域でのHAND1の欠損は、頭蓋特徴の形成には影響を及ぼさない。[ 11 ] HAND1の変異は、もう一つの重要な心臓転写因子であるGATA4の効果を阻害することが示されており、先天性心疾患と関連している。[ 13 ]発達中の胎児におけるHAND1の検出の欠如は、心臓病や顔面変形を引き起こす多くの構造的欠陥につながり、HAND1の量はこれらの疾患の重症度に関係している。[ 11 ]

HAND因子は、右心室、左心室、大動脈弓部動脈、心外膜、心内膜の形成に機能し、先天性心疾患のメディエーターとして関与している。さらに、HAND1は栄養芽細胞で特異的に発現し、初期の栄養芽細胞分化に必須である。[ 7 ]

心臓の形態形成

胎児発育の第3週には、原始的な心臓（左右対称の心管）は特徴的な右ループを形成し、心臓の初期の心室と心房を表す膨らみのある非対称構造を形成します。[ 14 ] 心臓三日月体の一次心野由来の細胞から発生したHAND1は、心管の両側から心尾部節の腹側表面と大動脈嚢まで発現し、その後、ループ心臓の左心室の外側曲率に限定されます。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] HAND2 （同じbHLH転写因子） とともに、補完的で重複する発現パターンが、特徴的なループにつながる発達中の心臓の非対称信号の解釈に役割を果たしていると考えられています。[ 14 ] [ 17 ] これら2つの遺伝子は、重要なHAND遺伝子投与システムに基づいて、胚の心臓発生に応用されています。HAND1の過剰発現または低発現は形態異常を引き起こす可能性があり、最も顕著なのは口唇裂と口蓋裂です。リン酸化ノックインによって遺伝子発現をオン/オフすることで、頭蓋顔面異常を誘発する遺伝子発現をモデル化しました。[ 11 ]

HAND1変異体はまた、マウスモデルでのノックアウト実験で実証されているように、さまざまな心臓異常を発症するようで、HAND1を欠損したマウスは、腹側中隔の欠陥、房室弁の奇形、心室低形成、流出路異常を示した。[ 17 ] [ 18 ] ヒトでは、HAND1のbHLHドメインのフレームシフト変異の証拠が、左心低形成症候群（心臓の左側が重度の未発達である先天性心疾患の重篤な形態）と相関しており、 HAND1発現が疾患患者の要因であることを示唆している。[ 12 ] [ 19 ]

しかし、神経堤の遠位部におけるHAND1の欠損は、頭蓋骨の特徴形成には影響を及ぼさない。 [ 11 ] HAND1の変異は、もう一つの重要な心臓転写因子であるGATA4の効果を阻害することが示されており、先天性心疾患と関連している。[ 13 ]発達中の胎児におけるHAND1の検出の欠如は、心臓病や顔面変形を引き起こす多くの構造的欠陥につながり、 HAND1の量はこれらの疾患の重症度に関係している。[ 11 ]

栄養芽層の分化

さらに、HAND1は栄養芽細胞で独自に発現しており、初期の栄養芽細胞巨細胞の分化に必須である。[ 20 ] 栄養芽細胞巨細胞は胎盤の発達に必要であり、胚盤胞の着床、母体の脱落膜のリモデリング、ホルモンの分泌などの重要なプロセスに関与している。[ 20 ] この関係の重要性は、HAND1ヌル変異マウスで実証されており、このマウスでは、胎盤外円錐の縮小、壁側卵黄嚢の薄化、栄養芽細胞巨細胞の密度低下など、栄養芽細胞の発達に重大な異常が見られる。[ 21 ] これらのホモ接合性HAND1ヌル変異胚は妊娠7.5週までに停止したが、野生型細胞が栄養芽細胞に寄与することで救済できた。[ 21 ]

卵黄嚢の血管形成

HAND1 は発生過程を通じて胚体外膜で高レベルで発現しており、卵黄嚢の血管発達にも機能的な役割を果たしている。[ 22 ] 血管新生に厳密に必須というわけではないが、HAND1 は卵黄嚢の血管新生反応の微調整に寄与し、平滑筋細胞を内皮ネットワークにリクルートして原始的な内皮神経叢を機能的な血管系に洗練させることが データで示されている。 [ 22 ] [ 9 ]この関係はHAND1遺伝子を欠く胚では卵黄嚢の血管系に欠陥があり、血管系の洗練が欠如しているため卵黄嚢と羊膜の間に造血細胞が蓄積することが示された。 [ 22 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000113196 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000037335 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

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