ハトゥ

ハトゥ
名前
	IUPAC名 O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
識別子
CAS番号	148893-10-1 はい;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	8061830;
ECHA 情報カード	100.103.434
PubChem CID	9886157;
ユニイ	B93RIH1T7E はい;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID201026946 DTXSID30933498, DTXSID201026946;
	InChI InChI=1S/C10H15N6O.F6P/c1-14(2)10(15(3)4)17-16-9-8(12-13-16)6-5-7-11-9;1-7(2,3,4,5)6/h5-7H,1-4H3;/q+1;-1 キー: JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N; InChI=1/C10H15N6O.F6P/c1-14(2)10(15(3)4)17-16-9-8(12-13-16)6-5-7-11-9;1-7(2,3,4,5)6/h5-7H,1-4H3;/q+1;-1 キー: JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYAG;
	笑顔 CN(C)C(=[N+](C)C)On1c2c(cccn2)nn1.F[P-](F)(F)(F)(F)F;
プロパティ
化学式	C 10 H 15 F 6 N 6 O P
モル質量	380.235 g·mol −1
外観	白色結晶固体
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。情報ボックスの参照

化合物

HATU（ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）は、ペプチドカップリング反応においてカルボン酸から活性エステルを生成する試薬です。HATUは、ヒューニッヒ塩基（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミンと併用してアミド結合を形成します。溶媒としてはジメチルホルムアミドが一般的に用いられますが、他の極性非プロトン性溶媒も使用できます。^[1]

歴史

HATUは、1993年にLouis A. Carpinoにより、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）から誘導される活性エステルを製造する効率的な手段として初めて報告されました。^[2] HATUは一般的に塩基性条件下でHOAtとTCFHから製造され^[3]、ウロニウム塩（O-体）または反応性の低いイミニウム塩（N-体）として存在することができます。HATUは、Carpinoによって報告された最初の製造法を使用して、最初はO-体として報告されましたが、X線結晶構造解析およびNMR研究により、HATUの真の構造は反応性の低いグアニジニウム異性体であることが明らかになりました。^[4]ただし、HOAtの代わりにKOAtを使用してHATUを製造し、異性化を防ぐために反応混合物を素早く処理することにより、ウロニウム異性体を得ることが可能です。

反応

HATUはアミンのアシル化反応（すなわち、アミド形成）においてよく用いられます。このような反応は通常、2つの異なる反応段階を経て行われます。(1) カルボン酸とHATUとの反応によりOAt活性エステルを形成し、(2) 活性エステル溶液に求核剤（アミン）を添加してアシル化生成物を得ます。

HATUによるカルボン酸の活性化とそれに続くN -アシル化の反応機構を下図にまとめる。この機構は、より一般的に見られ、市販されているイミニウム異性体を用いて示されているが、ウロニウム型にも同様の機構が当てはまると考えられる。第一段階では、カルボン酸アニオン（有機塩基による脱プロトン化によって生成される[図示せず]）がHATUを攻撃し、不安定なO -アシル(テトラメチル)イソウロニウム塩を形成する。OAtアニオンはイソウロニウム塩を速やかに攻撃し、OAt活性エステルを生成し、化学量論量のテトラメチル尿素を遊離させる。OAt活性エステルにアミンなどの求核剤を添加すると、アシル化が起こる。

HATUカップリングの高いカップリング効率と速い反応速度は、ピリジン窒素原子によってもたらされる隣接基効果から生じると考えられており、この効果は、水素結合した7員環遷移状態を介して入ってくるアミンを安定化させます。^[5]

HATUの並外れたカップリング効率のため、分子内アミド化（同一分子内のカルボン酸とアミンのカップリング）にしばしば用いられてきました。例えば、HATUの助けを借りて直鎖テトラペプチドの頭尾反応による環状テトラペプチドの形成が報告されています。^[6]

安全性

HATUはアレルギー反応を引き起こすことが示されています。^[7] OECD 429に基づく生体内皮膚感作性試験^[8]では、 HATUは中程度の皮膚感作性物質であることが確認されており、局所リンパ節試験（LLNA）で1.2重量％で反応を示し、化学物質の分類および表示に関する世界調和システム（GHS）の皮膚感作性カテゴリー1Aに分類されています。^[9]示差走査熱量測定（DSC）による熱危険性分析では、HATUが爆発性を示す可能性があることが示されています。^[10]

参考文献

^ 「アミンからアミド（カップリング） - HATU」。
^ Carpino, Louis A (1993). 「1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール。効率的なペプチドカップリング添加剤」アメリカ化学会誌. 115 (10): 4397– 4398. Bibcode :1993JAChS.115.4397C. doi :10.1021/ja00063a082.
^ WO1994007910A1、Carpino、Louis A.、「ペプチドカップリングのための新しい試薬」、1994年4月14日発行
^ Carpino, Louis A; Imazumi, Hideko; El-Faham, Ayman; Ferrer, Fernando J; Zhang, Chongwu; Lee, Yunsub; Foxman, Bruce M; Henklein, Peter; Hanay, Christiane; Mügge, Clemens; Wenschuh, Holger; Klose, Jana; Beyermann, Michael; Bienert, Michael (2002). 「ウロニウム／グアニジニウムペプチドカップリング試薬：ついに真のウロニウム塩が誕生」. Angewandte Chemie International Edition . 41 (3): 441– 445. doi :10.1002/1521-3773(20020201)41:3<441::AID-ANIE441>3.0.CO;2-N. PMID 12491372.
^ Carpino, Louis A; Imazumi, Hideko; Foxman, Bruce M; Vela, Michael J; Henklein, Peter; El-Faham, Ayman; Klose, Jana; Bienert, Michael (2000). 「モデルペプチドカップリング反応における5-および6-HOatの効果と4-および7-異性体の場合の比較†,‡」Organic Letters . 2 (15): 2253– 2256. doi :10.1021/ol006013z. PMID 10930256.
^ Müntener, Thomas; Thommen, Fabienne; Joss, Daniel; Kottelat, Jérémy; Prescimone, Alessandro; Häussinger, Daniel (2019年4月16日). 「天然構成要素からのキラル9員環および12員環ポリアミンの合成」(PDF) . Chemical Communications . 55 (32): 4715– 4718. doi : 10.1039/C9CC00720B . ISSN 1364-548X. PMID 30942236.
^ McKnelly, Kate J.; Sokol, William; Nowick, James S. (2020-02-07). 「ペプチドカップリング剤誘発性アナフィラキシー：HATU、HBTU、HCTUへの反復曝露から得られた教訓」 . The Journal of Organic Chemistry . 85 (3): 1764– 1768. doi :10.1021/acs.joc.9b03280. ISSN 0022-3263. PMID 31849224.
^ OECD (2010). 試験番号429：皮膚感作性：局所リンパ節アッセイ. パリ：経済協力開発機構.
^ Graham, Jessica C.; Trejo-Martin, Alejandra; Chilton, Martyn L.; Kostal, Jakub; Bercu, Joel; Beutner, Gregory L.; Bruen, Uma S.; Dolan, David G.; Gomez, Stephen; Hillegass, Jedd; Nicolette, John; Schmitz, Matthew (2022-06-20). 「ペプチドカップラーの職業性健康被害の評価」. Chemical Research in Toxicology . 35 (6): 1011– 1022. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00031. ISSN 0893-228X. PMC 9214767. PMID 35532537 .
^ Sperry, Jeffrey B.; Minteer, Christopher J.; Tao, JingYa; Johnson, Rebecca; Duzguner, Remzi; Hawksworth, Michael; Oke, Samantha; Richardson, Paul F.; Barnhart, Richard; Bill, David R.; Giusto, Robert A.; Weaver, John D. (2018-09-21). 「医薬品製造で一般的に使用されるペプチドカップリング試薬の熱安定性評価」 . Organic Process Research & Development . 22 (9): 1262– 1275. doi :10.1021/acs.oprd.8b00193. ISSN 1083-6160.

[1] 「アミンからアミド（カップリング） - HATU」。

[2] Carpino, Louis A (1993). 「1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール。効率的なペプチドカップリング添加剤」アメリカ化学会誌. 115 (10): 4397– 4398. Bibcode :1993JAChS.115.4397C. doi :10.1021/ja00063a082.

[3] WO1994007910A1、Carpino、Louis A.、「ペプチドカップリングのための新しい試薬」、1994年4月14日発行

[4] Carpino, Louis A; Imazumi, Hideko; El-Faham, Ayman; Ferrer, Fernando J; Zhang, Chongwu; Lee, Yunsub; Foxman, Bruce M; Henklein, Peter; Hanay, Christiane; Mügge, Clemens; Wenschuh, Holger; Klose, Jana; Beyermann, Michael; Bienert, Michael (2002). 「ウロニウム／グアニジニウムペプチドカップリング試薬：ついに真のウロニウム塩が誕生」. Angewandte Chemie International Edition . 41 (3): 441– 445. doi :10.1002/1521-3773(20020201)41:3<441::AID-ANIE441>3.0.CO;2-N. PMID 12491372.

[5] Carpino, Louis A; Imazumi, Hideko; Foxman, Bruce M; Vela, Michael J; Henklein, Peter; El-Faham, Ayman; Klose, Jana; Bienert, Michael (2000). 「モデルペプチドカップリング反応における5-および6-HOatの効果と4-および7-異性体の場合の比較†,‡」Organic Letters . 2 (15): 2253– 2256. doi :10.1021/ol006013z. PMID 10930256.

[6] Müntener, Thomas; Thommen, Fabienne; Joss, Daniel; Kottelat, Jérémy; Prescimone, Alessandro; Häussinger, Daniel (2019年4月16日). 「天然構成要素からのキラル9員環および12員環ポリアミンの合成」(PDF) . Chemical Communications . 55 (32): 4715– 4718. doi : 10.1039/C9CC00720B . ISSN 1364-548X. PMID 30942236.

[7] McKnelly, Kate J.; Sokol, William; Nowick, James S. (2020-02-07). 「ペプチドカップリング剤誘発性アナフィラキシー：HATU、HBTU、HCTUへの反復曝露から得られた教訓」 . The Journal of Organic Chemistry . 85 (3): 1764– 1768. doi :10.1021/acs.joc.9b03280. ISSN 0022-3263. PMID 31849224.

[8] OECD (2010). 試験番号429：皮膚感作性：局所リンパ節アッセイ. パリ：経済協力開発機構.

[9] Graham, Jessica C.; Trejo-Martin, Alejandra; Chilton, Martyn L.; Kostal, Jakub; Bercu, Joel; Beutner, Gregory L.; Bruen, Uma S.; Dolan, David G.; Gomez, Stephen; Hillegass, Jedd; Nicolette, John; Schmitz, Matthew (2022-06-20). 「ペプチドカップラーの職業性健康被害の評価」. Chemical Research in Toxicology . 35 (6): 1011– 1022. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00031. ISSN 0893-228X. PMC 9214767. PMID 35532537 .

[10] Sperry, Jeffrey B.; Minteer, Christopher J.; Tao, JingYa; Johnson, Rebecca; Duzguner, Remzi; Hawksworth, Michael; Oke, Samantha; Richardson, Paul F.; Barnhart, Richard; Bill, David R.; Giusto, Robert A.; Weaver, John D. (2018-09-21). 「医薬品製造で一般的に使用されるペプチドカップリング試薬の熱安定性評価」 . Organic Process Research & Development . 22 (9): 1262– 1275. doi :10.1021/acs.oprd.8b00193. ISSN 1083-6160.