HFE（遺伝子）
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HFE
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHFE、HFE1、HH、HLA-H、MVCD7、TFQTL2、HFE遺伝子、ヘモクロマトーシス、恒常性鉄調節因子
外部IDオミム: 613609 ; MGI : 109191 ;ホモロジーン: 88330 ;ジーンカード: HFE ; OMA : HFE - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3077

15216

アンサンブル

ENSG00000010704

ENSMUSG00000006611

ユニプロット

Q30201

P70387

RefSeq (mRNA)

NM_010424 NM_001347493

RefSeq（タンパク質）

NP_001334422 NP_034554

場所（UCSC）6章: 26.09 – 26.1 Mb13章: 23.89 – 23.89 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ヒト恒常性鉄調節タンパク質（HFEタンパク質（High FE 2+）としても知られる）は、ヒトではHFE遺伝子によってコードされる膜貫通タンパク質である。HFE遺伝子は6番染色体短腕の6p22.2に位置する[ 5 ]。

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、MHCクラスI型タンパク質に類似した膜貫通タンパク質であり、 β2ミクログロブリン（β2M）と会合する。このタンパク質は、トランスフェリン受容体とトランスフェリンの相互作用を調節することにより、循環血中の鉄吸収を調節する機能を持つと考えられている。[ 6 ]

HFE遺伝子は12kbにわたる7つのエクソンを含む。 [ 7 ]完全長転写産物は6つのエクソンからなる。[ 8 ]

HFEタンパク質は343個のアミノ酸から構成されています。シグナルペプチド（タンパク質の最初の部分）、細胞外トランスフェリン受容体結合領域（α1とα2）、免疫グロブリン分子に類似した部分（α3）、タンパク質を細胞膜に固定する膜貫通領域、そして短い細胞質末端が、複数の構成要素から構成されています。[ 7 ]

HFEの発現は選択的スプライシングを受ける。主要なHFE完全長転写産物は約4.2 kbである。[ 9 ] HFEの選択的スプライシングバリアントは、特定の細胞や組織における鉄調節機構として機能する可能性がある。[ 9 ]

HFEは小腸の吸収細胞[ 10 ] [ 11 ] 、胃上皮細胞、組織マクロファージ、血液中の単球および顆粒球[ 11 ] [ 12 ]、および胎盤の鉄輸送組織である合胞体栄養芽細胞[ 13 ]に多く含まれています。

臨床的意義

鉄貯蔵疾患である遺伝性ヘモクロマトーシス(HHC) は、通常この遺伝子の欠陥によって生じる常染色体劣性遺伝疾患です。

ヘモクロマトーシスに最もよく関連する疾患原因遺伝子変異はp.C282Yである。[ 14 ]北欧出身者の約200人に1人がこの変異を2つ持っており、特に男性はヘモクロマトーシスを発症するリスクが高い。[ 15 ]この変異はウィルソン病の表現型を変化させ、病気の症状がより早く現れる要因の1つである可能性もある。 [ 16 ]

民族的に多様な西ヨーロッパの白人集団におけるHFE C282Yの対立遺伝子頻度は5-14% [ 17 ] [ 18 ]であり、北米の非ヒスパニック系白人では6-7%である。[ 19 ] C282Yは西ヨーロッパの白人とその派生集団にのみ多型として存在するが、ヨーロッパ以外の非白人集団ではC282Yが独立して発生した可能性がある。[ 20 ]

HFE H63Dは世界中で見られますが、ヨーロッパ系の人々に最も多く見られます。[ 21 ] [ 22 ]民族的に多様な西ヨーロッパの集団におけるH63Dの対立遺伝子頻度は10～29％です。[ 23 ]北米の非ヒスパニック系白人では14～15％です。[ 24 ]

HFEイントロンおよびエクソンに関連する変異は少なくとも42件発見されており、そのほとんどはヘモクロマトーシス患者またはその家族に見られる。[ 25 ]これらの変異のほとんどは稀である。多くの変異は、HFE C282Yとの複合ヘテロ接合性において、ヘモクロマトーシスの表現型を引き起こすか、おそらく引き起こす。その他の変異は同義変異であるか、鉄表現型への影響は（もしあるとしても）実証されていない。[ 25 ]

相互作用

HFEタンパク質はトランスフェリン受容体TFRCと相互作用する。[ 26 ] [ 27 ]その主な作用機序は鉄貯蔵ホルモンヘプシジン の調節である。[ 28 ]

Hfeノックアウトマウス

マウス（または他の実験動物）において、目的の遺伝子とそのタンパク質の機能を調べる手段として、その遺伝子の一部または全部を欠失させることが可能です。このようなマウスは、欠失した遺伝子に関して「ノックアウト」と呼ばれます。Hfeは、ヒトヘモクロマトーシス遺伝子HFEのマウス版です。HFEによってコードされるタンパク質はHfeです。転写された6つのHfeエクソンすべてを標的としてノックアウトしたホモ接合型（異常な遺伝子コピーが2つ）のマウスは、Hfe − /−と命名されます。[ 29 ] Hfe −/−マウスの鉄関連形質（鉄吸収の増加や肝臓への鉄負荷など）は、常染色体劣性遺伝形式で受け継がれます。したがって、Hfe −/−マウスモデルは、 HFEヘモクロマトーシスの重要な遺伝的および生理学的異常を模倣します。[ 29 ]他に、 HFEの2番目と3番目のエクソン（Hfeのα1とα2ドメインに対応）を欠失させたノックアウトマウスも作成されました。この欠失のホモ接合体マウスでは、十二指腸での鉄吸収の増加、血漿中の鉄およびトランスフェリン飽和度の上昇、そして主に肝細胞における鉄過剰が認められた。[ 30 ] Hfeのミスセンス変異（C282Y）のホモ接合体マウスも作製されている。これらのマウスは、 HFE C282Yのホモ接合体を有するヘモクロマトーシスのヒトに相当し、Hfe −/− マウスよりも鉄負荷は軽度である。 [ 31 ]

HFE変異と他の動物における鉄過剰

クロサイ（Diceros bicornis）は鉄過剰症を発症することがある。鉄欠乏食からの鉄吸収を改善するための適応メカニズムとして、クロサイのHFE遺伝子が変異を起こしているかどうかを調べるため、Beutlerらは4種のサイ（草食動物2種と放牧動物2種）のHFEコード領域全体の配列を決定した。HFEは種間でよく保存されていたが、サイとヒトまたはマウスの間では多数のヌクレオチドの相違が見られ、その一部は推定アミノ酸を変化させていた。クロサイのp.S88Tという1つの対立遺伝子のみが、HFE機能に悪影響を与える可能性のある候補であった。p.S88Tは、HFEとTfR1の相互作用に関与する高度に保存された領域に存在する。[ 32 ]

参照

注記

参考文献

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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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