HIVカプシド阻害

HIV/AIDSの治療において、HIVカプシド阻害剤はウイルスのカプシド殻を標的とする抗レトロウイルス薬です。これは、HIV治療に使用される他の抗レトロウイルス薬がウイルスカプシドを直接標的としないのとは対照的です。 [ 1 ]このため、HIVの複製を抑制し、他の抗レトロウイルス療法に耐性となった感染症を治療するために、HIVカプシドを特異的に阻害する薬剤が開発されています。これらは、カプシド標的抗ウイルス薬、カプシドエフェクター、カプシドアセンブリモジュレーター（CAM）とも呼ばれています。[ 2 ]

HIVカプシド

結晶構造解析から得られたHIVカプシドの構造

HIV感染のメカニズムは、ウイルスゲノムの宿主細胞のDNAへの輸送と組み込みに関わっています。このプロセスには、ウイルスと細胞タンパク質の両方が関与し、ウイルスRNAを二本鎖DNAに逆転写し、ウイルスDNAを宿主細胞のゲノムに組み込みます。[ 3 ]

ウイルスRNAを囲むカプシド、ヌクレオカプシド、逆転写酵素、インテグラーゼは、感染プロセスにおいて重要な役割を果たします。カプシドは、アミノ末端ドメインとカルボキシ末端ドメインから構成され、六量体および五量体のリングを形成します。これらのリングは集合して円錐状の構造を形成し、ウイルスRNAとタンパク質を囲みます。[ 4 ]宿主細胞の細胞質に侵入すると、カプシドはアンフォールディングプロセスを経て、ウイルスRNAとタンパク質を細胞内に放出します。

脱殻過程は高度に秩序立った多段階過程であり、カプシドを弱め、ほとんどまたはすべてのカプシドタンパク質を殻から除去します。この過程を阻害すると、下流への影響が生じ、ウイルスの感染性が大幅に低下する可能性があります。そのため、カプシド脱殻は抗レトロウイルス薬の好ましい標的となっています。[ 5 ]

治療への応用

レナカパビル（GS-6207）の構造

レナカパビル

2022年、カプシド阻害剤レナカパビルは、欧州医薬品庁、カナダ保健省、米国食品医薬品局からHIV-1感染症の治療におけるファーストインクラスの薬として承認されました。 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

レナカパビルは、カプシド殻内の2つの隣接するタンパク質サブユニットによって形成される疎水性ポケットに結合することによって機能します。[ 11 ] [ 12 ]この結合はカプシド構造を安定化し、感染細胞におけるカプシドの機能的分解を阻害します。[ 11 ]

GS-CA1の構造

カプシド阻害剤が開発される以前は、HIV患者は一般的に逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および侵入阻害剤の組み合わせで治療されていました。[ 13 ]レナカパビルは、このようなレジメンに耐性を生じた患者に対して、他のHIV治療薬に加えて使用することが承認されています。[ 10 ]

研究

歴史

2003年に、HIV-1カプシドに結合する最初の化合物が報告され、「CAP-1」と名付けられました。[ 14 ] [ 15 ]それ以来、40以上の分子がカプシドに結合してHIV-1を阻害することが報告されており、5つの異なる化学型が記載されています。[ 2 ]レナカパビルの結合ポケットは、2009年にファイザー社が開発した小分子PF-3450074（PF74）で初めて記述されました。[ 16 ] PF74は代謝分解が速く、生物学的利用能が低いため臨床開発されていませんでしたが、その結合ポケットは十分に特徴付けられ、頻繁に標的とされています。[ 2 ]

GS-CA1

GS-CA1は、ギリアド・サイエンシズ社が開発した実験的な小分子カプシド阻害剤です。GS-CA1とGS-6207は類似体であり、どちらの分子も有望な抗HIV活性を示しています。[ 11 ]

GS-CA1はHIVカプシドに直接結合することで機能します。[ 17 ]この結合により脱殻プロセスが阻害され、ウイルスRNAとタンパク質の細胞質への放出が阻害され、細胞内での新しいカプシド殻の生成も阻害されます。[ 18 ]

エブセレンの構造

エブセレン

エブセレンは、薬理学的化合物ライブラリーを用いた蛍光アッセイにより、カプシド阻害剤として同定されました。エブセレンはHIV-1カプシドのC末端ドメインに共有結合し、脱殻過程を阻害します。エブセレンは感染細胞株において抗HIV活性を示します。[ 13 ]

ペプチド

ファージディスプレイはHIV-1カプシドタンパク質に結合するペプチドを同定するために使用され、最も有望なペプチド阻害剤はカプシドアセンブリ阻害剤（CAI）ペプチドでした。[ 19 ] CAIは成熟カプシドの形成を阻止しましたが、細胞内での透過性が低いため使用が制限されていました。[ 19 ]他のペプチド阻害剤も報告されており、[ 20 ]安定性、透過性、抗ウイルス活性が向上した次世代阻害剤も報告されています。[ 21 ] これらのペプチドは、エブセレンと同様に、HIV-1カプシドのC末端ドメインで相互作用します。[ 2 ]

ウラシル系薬剤

ビスピリミジンジオンやテトラピリミジンジオン誘導体などのウラシルベースの骨格は、試験管内試験においてHIV-1 p24カプシド阻害剤としての活性を示しているが、さらなる研究が必要である。[ 22 ]

参考文献

  1. ^ 「FDA承認のHIV治療薬」HIVinfo . 2023年5月25日閲覧。
  2. ^ a b c d McFadden WM, Snyder AA, Kirby KA, Tedbury PR, Raj M, Wang Z, Sarafianos SG (2021年12月). 「芯まで腐っている：HIV-1カプシドコアを標的とする抗ウイルス薬」 . Retrovirology . 18 ( 1): 41. doi : 10.1186/s12977-021-00583-z . PMC 8693499. PMID 34937567 .  
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