HIV潜伏期
HIV感染の段階

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、CD4+ T細胞内で休眠状態のプロウイルスとして存在する潜伏感染段階に入る能力を有する。潜伏感染細胞の大部分は休止状態のメモリーT細胞である[1] 。しかし、HIV患者から分離された潜伏感染細胞の一部はナイーブCD4 T細胞である[2] 。

HIV潜伏期の分子制御

HIVの転写はプロウイルスの5'末端反復配列（LTR）領域によって制御され、これが重要なプロモーターとして機能します。[3]

LTR構造

LTRプロモーターには、3つのSP1結合部位、TATAエレメント、およびイニシエーター配列を含む複数の上流DNA調節エレメントがある。 [4] LTRには、NF-κB転写因子とNFATの両方に結合可能な2つのNF-κB結合モチーフがある。[4] LTRプロモーターは非常にノイズが多く[5]、転写の大きなバーストを起こしやすい。[6] NF-κBエンハンサーを介したシグナル伝達は潜伏性プロウイルスの再活性化に必要であることが示されているが、これらの部位の変異は細胞株実験においてウイルスの増殖を完全に阻害することはない。[7]

HIV転写のTat制御

HIVのLTRは、HIVゲノムの3'末端付近に存在するTat（転写活性化因子）タンパク質によって正に自己制御されている。Tatの活性がないと、HIVの転写は制限され、多くの場合、転写が不完全となる。[8] Tatは伸長因子P-TEFbとの相互作用を介してLTRを活性化する。[9] TatはP-TEFbのユニットであるサイクリンT1に結合する。 [9] [10] Tat:P-TEFbは、RNAステムループ構造であるHIVトランス活性化応答（TAR）エレメントに結合することで、RNAポリメラーゼをプロウイルスゲノムへと誘導する。[4] [11]

レイテンシー規制

HIV の潜伏とプロウイルス誘導の基盤となるメカニズムは完全には解明されておらず、2 つの競合するモデルが潜伏がどのように制御されるかを説明しようとしています。

細胞依存性制御

潜伏制御の細胞依存性モデルでは、宿主細胞のプロセスがプロウイルスの潜伏と誘導を制御します。一般的に、このモデルでは、活性CD4+ T細胞がメモリーT細胞として休止状態または静止状態に移行することで、プロウイルスの転写が制限され、潜伏状態に至ると提唱されています。[12]

複数の宿主細胞プロセスがHIV潜伏制御と実験的に関連付けられている。患者サンプルおよびT細胞株を用いたin vitro実験の両方での観察により、活性化T細胞が休止記憶状態へ緩和することと潜伏が相関している。[1] [13]潜伏は当初、HIVプロウイルスゲノムのヘテロクロマチンへの統合によるものと考えられていたが、後に、潜伏プロウイルス転写物が依然として活性遺伝子に優先的に組み込まれていることが判明した。[14]観察された細胞状態の主な変化は、 HIV LTRのエピジェネティックサイレンシングおよびNF-κBとNFASTの細胞質隔離であり、これらは核内に存在するとHIV転写を活性化することができる。[1]潜伏プロウイルスのLTRは、以前はヘテロクロマチンであった領域に統合される代わりにヘテロクロマチン構造を獲得し、[4]高レベルの脱アセチル化およびメチル化 ヒストンを示し、[15] [16]潜伏制御におけるクロマチン制限の役割を補強する。[17]ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は潜伏期確立中にプロウイルスゲノムにリクルートされ、重要なヒストンH3リジンをメチル化します。これはHDACが潜伏期の調節に役割を果たしていることを示唆しています。[1]

転写因子の細胞質隔離に加えて、P-TEFb複合体はRNP複合体への組み込みを通じて静止T細胞内で制限される。[18]潜伏感染細胞では、NF-κB誘導とTNF-αはウイルス誘導に必要だが十分ではないことが示されている。[1] [19] T細胞受容体（TCR）活性化は潜伏感染メモリーT細胞におけるプロウイルス転写を活性化することが示されており、プロウイルス誘導とT細胞状態の間に何らかの相関関係があることを示唆している。[1]

細胞自律制御

細胞依存モデルとは対照的に、細胞自律モデルは、HIV潜伏状態の決定は主にTat陽性フィードバックループによって駆動され、したがって潜伏状態は宿主細胞によって決定されるのではなく、本質的に生成された表現型の異質性による確率的反応であると提唱している。[12]

複数の研究により、プロウイルスの誘導はTat自己調節応答に依存することが明らかになっています。[12] [11] LTRにおけるSp1とNF-κB結合エレメントの役割の多様性を理解することに焦点を当てた研究では、Tat自己調節回路によって、遺伝的に同一の細胞において、ウイルス遺伝子の発現がオフまたは高度に誘導された表現型の分岐が生じることが指摘されています。 [11]さらに、霊長類を用いたHIV潜伏期の研究では、適応免疫応答が確立される前に潜伏細胞が出現することが示されており、潜伏期は適応免疫応答のピーク後のT細胞の弛緩に完全に依存しているわけではないことを示しています。[20]潜伏期は細胞培養モデルでも確立され、その確立確率は最大50%です。[12] [21] [22]

いくつかの研究では、Tatの正のフィードバックループが単独では確率的ノイズを介して潜伏状態を確立する能力があり、[23] T細胞の弛緩だけでは潜伏状態を駆動するのに十分ではないことが示されている。[12]このモデルは、多くの潜伏性プロウイルスがT細胞の再活性化とともに再活性化されない理由を説明することを提案している。決定論的なメカニズムではなく、細胞の活性化または弛緩がHIV潜伏状態の決定に確率的に影響を与えるとしており、[12]これは、LTR調節部位がHIV転写の表現型分岐の頻度に何らかの影響を与えることを示す他の研究と一致している。[11]

ベットヘッジ仮説

提唱されている重要な仮説の一つは、潜伏感染によってHIV感染が初期の粘膜段階を過ぎても持続するというものである。潜伏感染細胞は、HIVが粘膜組織から標的CD4+ T細胞の集団がはるかに多いリンパ節へと拡散することを可能にする。 [24]この仮説は、HIV感染が単一の創始者配列から拡大するように見えるという観察によって裏付けられており、[25] [26]粘膜感染がボトルネックとなっていることを示している。[24] HIVの拡散と伝播の2コンパートメントモデルは、粘膜組織からの拡散と伝播の接種物のバランスをとるために、HIVプロウイルスの潜伏確率は50%近くになるはずであると予測している。[24]

臨床的関連性

潜伏感染細胞は、現在の抗レトロウイルス療法によるウイルス排除における主要な障壁となっている。併用抗レトロウイルス療法を受けている患者における潜伏感染細胞の頻度を調べた研究では、潜伏感染細胞が半減期43ヶ月の安定したウイルスリザーバーを形成することが明らかになった[27] 。この潜伏感染細胞の存在により、患者はウイルスの再出現を防ぐために抗レトロウイルス療法を継続して受ける必要がある。さらに別の研究では、抗レトロウイルス療法を中止してから数週間以内に、活動性感染細胞とウイルス血症が再出現することが明らかになった[28] 。

潜伏感染したリザーバーがもたらす課題を回避するため、「ショック・アンド・キル」戦略に関する研究がいくつか行われてきました。抗レトロウイルス薬を投与する前に、潜伏感染したプロウイルスのほとんどを再活性化しようとする「ショック」段階があります。これまでのところ、これらの「ショック」段階は、P-TEFbの核動員を刺激し、HIVの転写活性化を直接的に促進する薬剤に焦点を当てています。[4] LTRノイズを理解し、潜伏感染細胞をより効果的に活性化または殺傷するためのさらなる研究が行われています。[29]

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