HLA-DM
主要組織適合遺伝子複合体、クラスII、DMアルファ
ヒトHLA-DMの結晶構造。 [ 1 ]
識別子
シンボルHLA-DMA
NCBI遺伝子3108
HGNC4934
オミム142855
参照シーケンスNM_006120
ユニプロットP28067
その他のデータ
軌跡第6章21.3ページ
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
主要組織適合遺伝子複合体、クラスII、DMベータ
識別子
シンボルHLA-DMB
NCBI遺伝子3109
HGNC4935
オミム142856
参照シーケンスNM_002118
ユニプロットP28068
その他のデータ
軌跡第6章21.3ページ
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

HLA-DM（ヒト白血球抗原DM）は、免疫系の抗原提示細胞（APC）における抗原提示機構に関与する細胞内タンパク質である。 [ 2 ]これは、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスII膜結合タンパク質のペプチドローディングを補助することによって行われる。[ 3 ] HLA-DMは、HLA-DMA遺伝子とHLA-DMB遺伝子によってコードされている。[ 4 ]

HLA-DMは分子シャペロン[ 5 ]であり、免疫系細胞のリソソームとエンドソーム内で働く。マクロファージ、樹状細胞、B細胞などの抗原提示細胞[ 6 ]では、MHCクラスII分子と相互作用して働く。[ 7 ] HLA-DMはMHCクラスII分子の分解を防ぎ、どのタンパク質やペプチドがそれらに結合するかを制御する。[ 5 ]これにより、ペプチドが抗原として作用して免疫応答を開始する方法とタイミングが制御される。したがって、HLA-DMは免疫系が外来侵入者に効果的に反応するために不可欠である。HLA-DM機能の障害は、免疫不全や自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。[ 8 ]

遺伝学

HLA-DMの遺伝子はヒト6番染色体のMHCII領域に位置している。[ 2 ]この遺伝子はタンパク質を構成するα鎖とβ鎖をコードしている。

この遺伝子は非多型性である。[ 8 ]

関数

HLA-DMはERから抗原提示細胞（APC）の細胞表面へ輸送および機能します。HLA-DMは抗原提示細胞（APC）の小胞体（ER）で合成され、HLA-DOに結合しながらエンドソームで輸送されます。HLA-DMを含むエンドソームはMHCクラスIIを含むエンドソームと融合し、その後、MHCクラスIIは抗原を含むエンドソームと融合します。抗原が存在すると、HLA-DMはMHCクラスIIと結合し、ペプチド結合溝からCLIPを放出します。HLA-DOは分解され、HLA-DMはペプチド交換を促進し、MHCクラスIIとそのペプチド間の高親和性結合を確保します。その後、後期エンドソームは細胞膜​​と融合し、その表面にMHCクラスII +ペプチドを提示します。これは他の免疫細胞によって認識され、応答を開始することができます。

MHCクラスII + ペプチド相互作用

HLA-DMは、抗原がAPC上に細胞外に提示されるかどうかを制御するメカニズムに不可欠なタンパク質です。MHCクラスII分子のペプチド結合溝に部分的に結合します。[ 9 ]これは、免疫系が外来侵入者に対してどの程度効果的に反応するかに影響を与える可能性があります。[ 10 ]

HLA-DMは、MHCクラスII分子からCLIPを放出し、空のMHC分子を変性からシャペロンし、ペプチド結合溝でペプチドの適切なローディングと放出を制御するために必要です。[ 11 ]また、シャペロンタンパク質HLA-DO と密接に相互作用します。[ 12 ]これらすべてにより、APCによる適切な抗原提示が確保され、他の免疫細胞が活性化されます。これは、身体から有害な感染を取り除くために重要です。[ 13 ]たとえば、適切な抗原提示は、T細胞の活性化や、メモリーT細胞の生存と生成に役立ちます。これがないと、生産場所を離れて身体の循環血管に入ったT細胞は、危険に対して活性化されません。[ 14 ]免疫系は危険な細胞や感染した細胞を殺すことができず、二次感染に対して迅速に反応しません。

MHCクラスII分子の安定化 - シャペロン機能

リソソームの低pHは、MHCクラスII分子の変性またはタンパク質分解を引き起こす可能性があります。HLA-DMはMHCに結合し、疎水性表面を覆うことで安定化し、分解から保護します。[ 15 ]抗原の分解も起こり、ペプチド結合溝への結合が不可能になります。したがって、HLA-DMはタンパク質をリソソーム環境から保護するために必要です。[ 15 ]

クリップリリース

MHCクラスII分子に誤ったペプチドが結合しないようにするため、ペプチド結合溝はCLIPと呼ばれるタンパク質によって占有されています。適切なペプチドに遭遇すると、HLA-DMはCLIPを抗原ペプチドと交換する触媒作用を及ぼします。[ 16 ]多くの場合、このペプチドはそれを内部化したB細胞受容体から直接回収されます。HLA-DMは適切なタイミングでCLIPを排除することで、正しい抗原がMHC分子に結合し、どちらも分解されないようにします。[ 13 ]

抗原の負荷と放出

CLIP抗原交換に加え、HLA-DMは抗原-抗原交換も促進します。HLA-DMは、溝から弱く結合したペプチドを遊離させ、より親和性の高いペプチドをロードします。このプロセスは、抗原を含むリソソームと融合したMHCとHLA-DMを含むERからペプチドが排出された後、エンドソーム内で起こります。[ 16 ]速度論的解析研究により、HLA-DMのロードは迅速かつ多数のエンドソームで起こることが示されています。最適な酸性度（pH=5.0）のエンドソーム膜に沿って、HLA-DMは1分間に3～12個のペプチドを異なるMHC分子にロードします。[ 15 ]

HLA-DMは、ERから輸送される後期エンドソームだけでなく、細胞膜上や初期エンドソームにおいてもペプチド交換の触媒を担っています。この経路の多くはまだ研究段階ですが、HLA-DMは細胞表面に発現している外因性ペプチドをMHCクラスII分子にロードできることが知られています。ロードは、すぐにリサイクルされる初期エンドソームでも起こります。これらの領域では、pH環境の変化によりロードが遅くなります。[ 6 ]

リリース

MHC溝からペプチドを放出するために、HLA-DMは溝のN末端に結合し、その構造を変化させ、水素結合を切断します[ 2 ]。その結果、MHC溝と相互作用していたペプチドは結合できなくなり、排出されます。[ 8 ]

読み込み中

安定したMHC-DM複合体によって促進されるペプチドの迅速なローディングは、エンドソーム内のタンパク質分解環境によってペプチドが分解される可能性を低下させます。[ 11 ] HLA-DMは、十分に安定したペプチドが結合するとMHCから解離します。[ 15 ]したがって、溝に十分に強く結合して他の抗原に打ち勝つことができる抗原のみが、MHCクラスII分子の抗原提示細胞の表面に到達します。[ 16 ]

HLA-DOとの相互作用

HLA-DMは、もう一つの非古典的なMHC分子であるHLA-DOにも結合します。HLA-DOは初期エンドソームでDMに結合し始めますが、後期エンドソーム/リソソームではあまり発現しません。[ 12 ] HLA-DMとHLA-DOの結合は低pHでは弱くなりますが、全体的にはHLA-DMがMHC分子に結合するよりもはるかに強力です。[ 14 ]

DOは抗原に遭遇する前にDMのシャペロンとして働き、DMを変性から安定化させ、リソソームへ誘導する。DOはMHCクラスII分子が結合するのと同じ場所にHLA-DMに結合するため、HLA-DMがMHCクラスII分子に結合するのを阻害する。これによりペプチド交換触媒が阻害され、CLIPがMHC溝内に留まる[ 16 ]。抗原を含むリソソームがDM/DO/MHCを含むリソソームと融合し、MIICにおけるHLA-DO分子の分解が促進される[ 14 ] 。

構造と結合

HLA-DM には、N 末端クラス II 組織適合性抗原、アルファ ドメイン、およびC 末端免疫グロブリン C1 セット ドメインが含まれています。

結晶学の研究により、HLA-DMの構造と、それがどのようにその基質（HLA-DOおよびMHCクラスII分子）に結合するかについての進歩した知識が得られました。[ 9 ]

HLA-DM構造

HLA-DMタンパク質の構造と配列は、他のMHCクラスII分子と非常に類似しており[ 11 ]、いずれもα鎖とβ鎖からなるヘテロ二量体で構成されています。しかし、HLA-DMは非古典的（つまり輸送シグナルN末端を欠く）であり、ペプチド結合能を持たないという点で異なります。これは、深いペプチド結合溝を欠いているためで、代わりに2つのジスルフィド結合を持つ浅い負電荷の窪みを有しています。[ 5 ]

β鎖細胞質末端にはチロシンをベースとしたモチーフYTPLがあり、ERからMHCクラスIIコンパートメント（MIIC）と呼ばれる特定のエンドソームコンパートメントへの輸送を制御します。[ 2 ]

MHCクラスIIとの結合

HLA-DMはMHCクラスII分子のβ鎖に結合してペプチド交換を触媒し[ 16 ] 、 MHCとそのペプチド結合溝の構造を変化させます。HLA-DMの構造は一定に保たれます。[ 17 ]ペプチドがペプチド結合溝のP1遺伝子座に結合すると、安定的に結合します。これはまた、HLA-DMのMHCへの結合を妨げ、ペプチド-MHC相互作用の不安定化を防ぎます。[ 12 ]ペプチドは結合溝のC末端部位にも結合しますが、この場合の結合は弱い結合であり、溝のN末端は開いたままになります。その後、HLA-DMはN末端に結合してペプチド交換を可能にします。[ 12 ]

HLA-DOとの結合

HLA-DOはMHCクラスII分子と同じHLA-DMの領域に結合し、HLA-DMがMHCと結合する能力を阻害します。[ 12 ]したがって、HLA-DM、HLA-DO、およびMHCクラスII分子を含む複合体は決して形成されません。

表現と場所

細胞内では、HLA-DMは小胞体で翻訳され、エンドソームMHCクラスIIコンパートメント（MIIC）へと輸送されます。MIICは、CLIPに結合したMHCクラスII分子を含むエンドソームと結合します。ここで、HLA-DMはMHCペプチド結合の編集を開始します。[ 2 ]

HLA-DMはB細胞や樹状細胞の表面にも発現しており[ 6 ]、分泌されたエクソソームにも発現している[ 18 ] 。

B細胞の発達過程において、HLA-DMは骨髄の初期段階で初めて発現します。その後、B細胞が形質細胞に分化するとHLA-DMの発現は減少しますが、B細胞の発達と生涯を通じて高い発現を維持します。[ 14 ]

体内では、HLA-DMの発現レベルが最も高いのはリンパ節、脾臓、骨髄です。[ 4 ]

病気と医学における役割

免疫不全

機能的なHLA-DM分子を欠損した個体では、抗原提示が不適切となり、望ましくない免疫応答が生じたり、危険に対して反応が起こらなかったりする。[ 8 ]これはマウスノックアウトモデルを用いた実験で実証されている。[ 5 ] APC表面では、ペプチドではなくCLIPの提示が増加する。T細胞受容体がCLIPを有害な抗原として認識すると、自己免疫が生じる可能性がある。また、タンパク質の提示が全く行われず、免疫応答が欠如する場合もある。[ 8 ]

感染症と病気

1型糖尿病はDMの活性化と相関関係があり、これはDMがMHC溝内の疾患原因ペプチドの発現を正に調節し、応答するT細胞に提示されるためだと仮説が立てられています。[ 12 ] DOの過剰発現によってDMを阻害または活性を低下させた1型糖尿病のマウスモデルを用いた実験では、糖尿病の減少が見られました。[ 12 ]

HLA-DMは、単純ヘルペスウイルス1型などのウイルス感染に関与しています。このウイルスは、エンドソームにおけるHLA-DMの不均一な分布を引き起こし、ペプチド触媒を阻害し、MHCクラスII分子の細胞表面への提示を阻害します。[ 2 ]

HLA-DMはセリアック病、多発性硬化症、その他の自己免疫疾患、白血病にも関与していることが示唆されている。[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]

参考文献

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