3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ
| 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HMG-CoA リアーゼヒドロキシメチルグルタリル CoA リアーゼHMG-CoA リアーゼ3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル コエンザイム A リアーゼ(S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA アセト酢酸リアーゼ (アセチル CoA 形成)(S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA アセト酢酸リアーゼ3-ヒドロキシ-3-メチルグルタレート-CoA リアーゼヒドロキシメチルグルタリル コエンザイム A リアーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | GeneCards : [1] ; OMA : - オーソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ヒドロキシメチルグルタリルCoAリアーゼ | |||||||||
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 HMG-CoAリアーゼ二量体、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.1.3.4 | ||||||||
| CAS番号 | 9030-83-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー/クイックゴー | ||||||||
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| 3-ヒドロキシメチル-3-メチルグルタリル-コエンザイムAリアーゼ（ヒドロキシメチルグルタリカ酸尿症） | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | HMGCL | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3155 | ||||||
| HGNC | 5005 | ||||||
| オミム | 246450 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000191 | ||||||
| ユニプロット | P35914 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 4.1.3.4 | ||||||
| 軌跡 | 1章36.1-35ページ | ||||||
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3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ（またはHMG-CoAリアーゼ）は、ヒトでは染色体1にあるHMGCL遺伝子によってコードされる酵素（EC 4.1.3.4）です。これはケトン体形成の重要な酵素です。これは肝臓のケトン生成酵素であり、ミトコンドリア内でHMG-CoAからアセト酢酸の形成を触媒します。また、アミノ酸ロイシンの異化においても重要な役割を果たします。
構造
HMGCL遺伝子は、ミトコンドリアとペルオキシソームに局在する34.5kDaのタンパク質をコードしている。[ 1 ]選択的スプライシングにより、このタンパク質には複数のアイソフォームが知られている。主要なアイソフォーム（アイソフォーム1）は肝臓で最も多く発現している[ 1 ]一方、アイソフォーム2は脳、心臓、骨格筋などのエネルギーを必要とする組織に存在している[ 2 ]。
HMGCLタンパク質の構造は、2.1Åの分解能でX線結晶構造解析によって解明され、このタンパク質が二量体として機能する可能性があることが明らかになった。HMGCL酵素の活性部位への基質のアクセスは、βバレル構造のC末端に位置する空洞を介した基質結合によって行われる。[ 3 ]さらに、 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症患者で変異しているリジン48残基も、基質結合に必要であることが判明している。[ 4 ]
電子密度が観察され、結晶化媒体に含まれていることから、おそらく Mg 2+ である金属イオンが結合していることを示しています。酵素活性は金属の存在に依存しており、これは His233 を Ala233 に、Asp42 を Asn42 に変異させ、それぞれ 6.4E −3 k cat /k Mと 1.3E −5 k cat /k Mの触媒欠損を経験することによって決定され ました。基質結合部位には、金属イオンに最も近いヒドロキシグルタル酸のカルボキシレートへの塩橋を形成するアルギニン 41 が含まれています。Arg 41 の変異は、触媒活性の大幅な低下をもたらします。効率の極端な低下は、触媒反応の化学的性質への直接的な関与を示唆しています。この Arg41 は Glu72 にも塩橋を形成し、正しい位置に折り畳まれて Arg41 の電荷バランスをとり、基質に結合します。
関数
HMGCLタンパク質は、食物中のタンパク質と脂肪をエネルギーに分解する上で重要な役割を果たします。以下の反応を触媒します。
- ( S )-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA = アセチル-CoA + アセト酢酸
この酵素は肝臓でのケトン生成に必要であり、ミトコンドリア内でのアミノ酸ロイシンの処理にも関与している。
HMG-CoAリアーゼ欠損症は、HMGCS2遺伝子変異によって引き起こされる低ケトン性低血糖と同様の症状を引き起こしますが、ロイシン代謝の変化により有機酸蓄積と代謝性アシドーシスも引き起こします。嘔吐、無気力、痙攣などの症状があるため、ライ症候群と誤診されることがあります。
臨床的意義
Mutations in the HMGCLgene cause 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency (HMGCLD), a rare autosomal recessiveinborn error of metabolism characterized by disruption of ketogenesis and L-leucinecatabolism. To-date more than 30 different mutations including missense mutations of different residues have been associated with patients with HMGCLD in diverse families and ethnicities.[6] HMGCLD typically presents in the first year of the patient's life after a fasting period. Clinical acute symptoms include vomiting, seizures, metabolic acidosis, hypoketotic hypoglycemia, and lethargy.[7]
Interactions
HMGCL interacts with itself to form homodimers and homotetramers. It is also shown in yeast two-hybrid experiments to interact with DNAJA1.
References
- ^ abAshmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA (1996). "Characterization of the hydroxymethylglutaryl-CoA lyase precursor, a protein targeted to peroxisomes and mitochondria". Biochem. J. 315 (Pt 1): 71–5. doi:10.1042/bj3150071. PMC 1217198. PMID 8670134.
- ^Puisac B, Ramos M, Arnedo M, Menao S, Gil-Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Pié A, de Karam JC, Wesselink JJ, Giménez I, Ramos FJ, Casals N, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pié J (2012). "Characterization of splice variants of the genes encoding human mitochondrial HMG-CoA lyase and HMG-CoA synthase, the main enzymes of the ketogenesis pathway". Mol. Biol. Rep. 39 (4): 4777–85. doi:10.1007/s11033-011-1270-8. PMID 21952825. S2CID 16280588.
- ^Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "Functional insights into human HMG-CoA lyase from structures of Acyl-CoA-containing ternary complexes". J. Biol. Chem. 285 (34): 26341–9. doi:10.1074/jbc.M110.139931. PMC 2924059. PMID 20558737.
- ^カラスコ P、メナオ S、ロペス＝ビニャス E、サンペレ G、クロテ J、シエラ AY、グラタコス E、プイサック B、ゴメス＝プエルタス P、ヘガルト FG、ピエ J、カザルス N (2007)。 「HMG-CoAリアーゼのC末端とアミノ酸Lys48は基質結合と酵素活性に関与している」。モル。ジュネット。メタタブ。91 (2): 120–7 .土井: 10.1016/j.ymgme.2007.03.007。PMID 17459752。
- ^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). 「3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼにおける保存された酸性残基の調査：ヒト疾患および関連タンパク質ファミリーにおける機能的役割への影響」 . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8 . doi : 10.1074/jbc.M304472200 . PMID 12874287 .
- ^メナオ S、ロペス＝ビニャス E、ミル C、プイサック B、グラタコス E、アルネド M、カラスコ P、モレノ S、ラモス M、ジル MC、ピエ A、リベス A、ペレス＝セルダ C、ウガルテ M、クレイトン PT、コーマン SH、セラ D、アシンス G、ラモス FJ、ゴメス＝プエルタス P、ヘガルトFG、カザルス N、ピエ J (2009)。「異なる起源の 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタル酸尿症患者 24 人における 10 個の新規 HMGCL 変異」。人間の突然変異。30 (3): E520–9。土井：10.1002/humu.20966。PMID 19177531。S2CID 2826349。
- ^ OMIM（ Online Mendelian Inheritance in Man ）： 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症；HMGCLD - 246450
さらに読む
- Zhuji Fu、Jennifer A. Runquist、Farhad Forouhar、Munif Hussain、John F. Hunt、Henry M. Miziorko、Jung-Ja P. Kim、「ヒト3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼの結晶構造：ヒドロキシメチルグルタル酸尿症の触媒作用と分子的根拠に関する洞察*」、Journal of Biological Chemistry、第281巻、第11号、2006年、7526～7532頁、ISSN 0021-9258、doi:10.1074/jbc.M506880200。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）における3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム+A+リアーゼ
