肝リパーゼ
ホモ・サピエンスに見られる哺乳類タンパク質

LIPC
利用可能な構造
PDBオーソログ検索：PDBe RCSB
識別子
別名LIPC、HDLCQ12、HL、HTGL、LIPH、リパーゼC、肝臓型
外部IDOMIM : 151670; MGI : 96216; HomoloGene : 199; GeneCards : LIPC; OMA : LIPC - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

3990

15450

アンサンブル

ENSG00000166035

ENSMUSG00000032207

ユニプロット

P11150

P27656

RefSeq (mRNA)

NM_000236

NM_008280
NM_001324472
NM_001324473

RefSeq（タンパク質）

NP_000227

NP_001311401
NP_001311402
NP_032306

場所（UCSC）15番地: 58.41～58.57 メガバイト9番地: 70.71～70.86 メガバイト
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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肝リパーゼ（HL）は、肝トリグリセリドリパーゼ（HTGL）またはLIPC （「リパーゼ、肝臓」の略）とも呼ばれ、リパーゼの一種で、トリアシルグリセリドの加水分解を触媒します。肝リパーゼは15番染色体にコードされており、その遺伝子はHTGLまたはLIPCとも呼ばれます。[5]肝リパーゼは主に肝細胞と呼ばれる肝細胞と肝臓の内皮細胞で発現しています。肝リパーゼは肝臓に付着したままの状態でも、肝臓の内皮細胞から遊離して体内の循環系に自由に流入する状態でも存在します。[6]肝臓の内皮細胞に結合している場合、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）に結合していることが多く、HLを不活性に保ち、HDL（高密度リポタンパク質）やIDL（中密度リポタンパク質）に結合できない。[7]しかし、血流中に遊離している場合には、HDLと結合して不活性を維持する。これは、HDL中のトリアシルグリセリドが基質として機能するが、リポタンパク質にはトリアシルグリセリドの周囲にタンパク質が含まれており、HLによるトリアシルグリセリドの分解を阻害するからである。[8]

肝リパーゼの主な機能の一つは、中間密度リポタンパク質（IDL）を低密度リポタンパク質（LDL）に変換することです。肝リパーゼは、IDL、HDL、LDLの血中濃度を一定に保つことで、血中トリグリセリド濃度の調節に重要な役割を果たします。[5]

馬膵臓リパーゼ。ホモサピエンス肝臓リパーゼと類似したアミノ酸配列を示すことから、同様の構造を持つと考えられている。[9]

機能

肝リパーゼは加水分解酵素と呼ばれる酵素の一種です。その機能は、水を加えることでトリアシルグリセロールをジアシルグリセロールに加水分解し、カルボキシル化（遊離脂肪酸）することです。 [10]基質であるトリアシルグリセロールはIDL（中密度リポタンパク質）に由来し、遊離脂肪酸の放出によりIDLはLDL（低密度リポタンパク質）に変換されます。[7]残ったLDLは肝臓に送り返され、後で使用するために貯蔵されるか、分解されてエネルギーとして利用されます。また、コレステロールを得るために末梢細胞に送られ、コレステロール骨格を含むホルモンなど、細胞に必要な分子を生成するための同化経路で利用されます。[11]

プラーク（脂質プールとも呼ばれる）の蓄積を防ぐため、トリグリセリド含有量の低い新生HDL分子は、ABCL1タンパク質の助けを借りてプラークから遊離脂肪酸を奪い取ります。これらのタンパク質は、動脈内のプラークから遊離脂肪酸をHDLへ移すのに役立ちます。[8]このプロセスにより、LCATと呼ばれる別の酵素によってエステル化された成熟HDL分子であるHDL3（高密度リポタンパク質3）が生成されます。[11] SR-B1受容体によってプラークからより多くの遊離脂肪酸が取り込まれ、HDL3はより高濃度の遊離脂肪酸を含むHDL2に変換されます。[7] HDL2は、プラークに蓄積した脂肪酸を移動させることで、LDLおよびIDLと相互作用することができます。肝臓リパーゼはIDL中のトリアシルグリセリドを分解することでIDLからLDLへの変換を触媒し、遊離脂肪酸を放出します。遊離脂肪酸はコレステロール濃度の低い他の細胞で利用されるか、肝臓に蓄えられ、後で使用することになります。[8]

生体の動脈におけるプラーク（脂質プール）の形成と分解を制御する肝リパーゼの機能。ABCL1タンパク質はプラークから脂肪酸をHDLに転移させることでHDL3を生成する。SRB1も同様のプロセスを経てHDL3をHDL2に変換する。

規制

人体には2種類の不活性型HLが含まれています。1つは肝臓でHSPG（ヘパリン硫酸プロテオグリカン）に結合して存在し、もう1つは血液中でHDLに結合して存在し、リポタンパク質表面のタンパク質によって不活性化されています。HLの活性化は2段階で起こります。まず、肝臓に到達したHDLがHLに結合し、ヘパリン硫酸プロテオグリカンを除去して肝リパーゼを血流に放出しますが、HLはリポタンパク質表面のタンパク質のために依然として不活性です。次に、HDLがHLから解離し、血液中のHL酵素を活性化します。[6]

HDLは、HDLなどのリポタンパク質との静電相互作用によって制御されることが分かっています。HDLがプラークの蓄積を防ぐために細胞から遊離脂肪酸を取り込むと、HDL全体の負電荷が増加し始め、代わりにHLがVLDL（超低密度リポタンパク質）内のトリアシルグリセリドを触媒するように刺激します。これは、HDLの負電荷の蓄積が結合を阻害する一方で、HLが他のリポタンパク質を触媒できるようにするためです。アポEなどの他のリポタンパク質も同様に作用し、HLとHDLの結合を阻害しますが、HLが他のリポタンパク質を触媒できるようにします。[8]

HLの調節に寄与する他の要因としては、男女間の性差が挙げられます。女性は男性と比較して、アポEレベルが低く、循環器系における遊離HL酵素量が多いことが示されています。また、女性におけるエストロゲン産生は、遺伝子転写を阻害することでHLの活性を低下させると考えられています。[7]

肝臓から循環系へのHDLの分泌は、体内の血流へのHLの放出を調節します。これは、HDLの放出を増加させる要因（例えば、HDLレベルを低下させる断食など）が、HDLに結合して血流に放出されるHLの量を増加させるためです。HDLの放出を増加させる別のリポタンパク質であるアポA-Iは、それをコードする遺伝子を変異させることで同様の効果を示すことが示されました。変異したアポA-Iタンパク質はHLの放出を減少させ、HDLに結合して血流に放出されるHLの量も減少させました。[7]

臨床的意義

肝リパーゼ欠損症は、肝リパーゼ遺伝子の変異により高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールの上昇を引き起こす、まれな常染色体劣性疾患です。臨床的特徴は十分に解明されておらず、特徴的な黄色腫は認められません。動物モデルでは、動脈硬化の進行遅延との関連が認められています。 [6]

これまで実施された多くの研究において、肝リパーゼは肥満とも密接に関連していることが示されています。ある研究では、Cedóらによる実験で、機能を失った変異型HLタンパク質を持つマウス細胞が作製されました。彼らは、トリグリセリド値の蓄積が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFD）につながることを発見しました。これは、HLがIDL中のトリアシルグリセリドを変換できず、LDLが生成されるためです。その結果、内皮細胞が遊離脂肪酸を取り込む能力が低下し、より多くのIDLが肝臓に蓄積されます。このHLの欠乏は、肝臓の炎症や肥満の問題にもつながります。しかし、この実験では、マウスのHLはヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）に結合していないのに対し、ヒトのHLはヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）に結合しており、IDLに結合するまでHLを不活性化していました。ヒトにおける潜在的な影響を明らかにするには、さらなる実験が必要です。[8]

参考文献

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さらに詳しい情報

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  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の肝臓+リパーゼ、+ヒト
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