HYAL1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
HYAL1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名HYAL1、HYAL-1、LUCA1、NAT6、MPS9、ヒアルロノグルコサミニダーゼ1、ヒアルロニダーゼ1
外部IDOMIM : 607071; MGI : 96298; HomoloGene : 5277; GeneCards : HYAL1; OMA : HYAL1 - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
エントレ

3373

15586

アンサンブル

ENSG00000114378

ENSMUSG00000010051

ユニプロット

Q12794

Q91ZJ9

RefSeq (mRNA)

NM_008317
NM_001331161

RefSeq（タンパク質）

NP_149349
NP_695013
NP_695014
NP_695015
NP_695017

NP_001318090
NP_032343

場所（UCSC）Ch 3: 50.3 – 50.31 MB9章: 107.45 – 107.46 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ヒアルロニダーゼ-1は、ヒトではHYAL1遺伝子によってコードされている酵素である。[5] [6] [7]

機能

この遺伝子はリソソームヒアルロニダーゼをコードしています。ヒアルロニダーゼは細胞内で、細胞外マトリックスの主要なグリコサミノグリカンの1つであるヒアルロン酸を分解します。ヒアルロン酸は細胞の増殖、遊走、分化に関与していると考えられています。この酵素は酸性pHで活性を示し、血漿中の主要なヒアルロニダーゼです。この遺伝子の変異は、ムコ多糖症IX型、またはヒアルロニダーゼ欠損症と関連しています。この遺伝子は、腫瘍抑制に関連する染色体3p21.3領域にあるいくつかの関連遺伝子の1つです。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっています。[7]

構造

HYAL1は、ヒトの血漿と尿から初めて精製されました。[5] [6]  この酵素は435アミノ酸から成り、分子量は55～60kDaです。[6] [8]

HYAL1の結晶構造はChao、Muthukumar、Herzbergによって決定された。[9]  この酵素は、N末端触媒ドメイン（Phe22-Thr352）とより小さなC末端ドメイン（Ser353-Trp435）という2つの密接に関連したドメインから構成されている。 [9]触媒ドメインは、ハチ毒ヒアルロニダーゼに類似した  歪んだ（β/α）8バレルフォールドを採用している。 [9]触媒ドメイン内では、Tyr247、Asp129、Glu131、Asn350、Tyr202などの残基が、ヒアルロン酸中のN-アセチルグルコサミンとグルクロン酸  ユニット間のβ1→4結合の切断において重要な役割を果たしている。[10]

メカニズム

ヒアルロン酸分解のメカニズム[10]

HYAL1は、あらゆるサイズの細胞内ヒアルロン酸を四糖ほどの小さな断片に加水分解する役割を担っています。 [9]

最適pH状態 4.0 では、Asp129 と Glu131 はプロトンを共有します。[10]  結合したヒアルロン酸ポリマーの N-アセチルグルコサミン単位のアミド結合における分子間共鳴により、窒素上に正電荷があり、求電子炭素に対して分子内攻撃を行うことができるオキシアニオン求核剤を伴う遷移状態になります。[10] この攻撃により5員環が形成され、グルクロン酸  単位の脱離したヒドロキシル基が Glu131 からプロトンを奪う際に形成される Asp129 の負電荷によって安定化されます。[ 10]  負に帯電した Glu131 は水分子を活性化するように準備され、分子間環中間体の加水分解により N-アセチルグルコサミンが復元されます。[10]

Tyr202とAsn350はβ1→4結合切断に直接関与していないものの、HYAL1の機能に重要であることが確認されている。[10]   HYAL1はTyr202を基質結合決定因子として利用し、また完全な酵素機能を発揮するためにAsn350の適切なグリコシル化も必要とする。[10]

HYAL1の機能に最適なpH範囲は4.0～4.3ですが、pH4.5でもHYAL1の活性は50～80%です。[11] [12]

疾患との関連性

HYAL1は、HYAL1によって切断されたヒアルロン酸断片の血管新生作用により、いくつかの種類の癌に関与していると考えられます。 [13] [14]膀胱癌、前立腺癌、頭頸部癌 では、腫瘍細胞、組織、および関連する体液（膀胱癌の場合は尿、頭頸部癌の場合は唾液など）中のヒアルロン酸およびHYAL1レベルの上昇が認められます。 [15] [16] [17] [18]   HA-HAase検査で測定される尿中ヒアルロン酸およびヒアルロニダーゼレベルは、腫瘍のグレードやステージに関係なく、膀胱癌の検出において約88%の精度を有します。[19]

乳がんにおいて、HYAL1はMDA-MB-231細胞株およびMCF-7細胞株、浸潤性乳管がん組織、転移性リンパ節でも過剰発現している。[20]  また、脳転移を起こした患者の原発腫瘍組織では、脳転移を起こしていない患者と比較して、HYAL1の発現が高いことが検出されている。[21]

参照

参考文献

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参考文献

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